澳瑞他汀类似物及其与细胞结合分子的共轭偶联物制造技术

本发明专利技术申请提供了澳瑞他汀类似物，特别是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)类似物作为细胞毒性分子，它和细胞结合分子构成共轭偶联物，制备和治疗方面应用这些细胞毒性分子和偶联物阻止或延缓非正常细胞的生长和/或增殖。

A conjugate conjugate of a statin analogue and its cell binding molecule

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】澳瑞他汀类似物及其与细胞结合分子的共轭偶联物
本专利技术描述了一类澳瑞他汀细胞毒性小分子，尤其是甲基澳瑞他汀F(MMAF)的衍生物，它们与细胞结合分子的共轭偶联以及把它们用于阻断细胞生长和增殖的方法。技术背景化疗是传统的治疗癌症的主要手段之一。用化疗药物治疗肿瘤是基于该药物能够区别癌症细胞和正常细胞，并优先杀死癌细胞。缺乏选择性以及对人体的系统毒性是化疗药物试剂的主要缺陷。为了提高药物的抗癌疗效，可以通过提高药物的活性，以实现用较低剂量就可以产生治疗效果且无不良反应，或者提高药物对肿瘤的选择性，进而可以使用较高的剂量来确保更好的治疗效果。前人已经做了很多工作，以期发现新的具有更高活性的毒性小分子药物，包括从天然产物如植物、海洋生物、微生物的组织细胞中分离获得毒性小分子。1984年,Pettit和他的小组从海洋无壳软体动物截尾海兔中分离得到一类名为多拉司他汀的毒性多肽。在随后的几年里，其中一个最具活性的化合物——多拉司他汀10的结构被确定了(Pettit,etal.J.Am.Chem.Soc.1987,109,6883-6885；Pettit,etal.J.Am.Chem.Soc.本文档来自技高网...

【技术保护点】
以澳瑞他汀类似物为细胞毒性分子，它和细胞结合分子构成共轭偶联物，其结构通式为(I)：G‑Lm‑Dn                                                     (I)以及其药学上可接受的盐和溶剂化物；其中G是细胞表面结合分子(配体)；n是1‑20；m是1‑10；L是可断裂或不可断裂连接体；D是具有结构式(II)的细胞毒性分子(小分子药物)：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.以澳瑞他汀类似物为细胞毒性分子，它和细胞结合分子构成共轭偶联物，其结构通式为(I)：G-Lm-Dn(I)以及其药学上可接受的盐和溶剂化物；其中G是细胞表面结合分子(配体)；n是1-20；m是1-10；L是可断裂或不可断裂连接体；D是具有结构式(II)的细胞毒性分子(小分子药物)：其中---表示小分子药物和连接体各自独立的连接；R1，R2，R3和R4为独立的C1-C8的烷基或杂烷基，C2-C8的杂环基，碳环基，环烷基，烷基环烷基或杂环烷基，C3-C8的芳基，芳烷基，杂烷基环烷基或烷基酰基；2个R基，比如R1R2，R1R3，R2R3，R3R4和R5R6可以构成3-7元碳环、环烷、杂环或杂环烷的环结构；此外，R2，R3和R4可以是H，并且R1可以缺省；Y1是N或者CH；R5和R6各自独立地为H，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8杂环，C3-C8碳环，芳基，C1-C8烷基芳基，C1-C8烷基碳环基或C1-C8烷基杂环基；R5和R6可联合构成环烷，杂环烷，碳环或者杂环的环结构；R7是H或C1-C8烷基；R8是H，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8杂环，C3-C8碳环，芳基，C1-C8烷芳基，C1-C8烷基碳环或C1-C8烷基杂环；R9是H，OH，C1-C8烷基，C3-C8碳环或O-(C1-C8烷基)；R10是H，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8杂环，C3-C8碳环，芳基，C1-C8烷芳基，C1-C8烷基碳环或C1-C8烷基杂环；R11是H或C1-C8烷基；R12是芳基，烷芳基，烷基或C3-C8杂环；Y2选自：其中R13，R14和R15是各自独立的H，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8杂环基，C3-C8碳环基，芳基，C1-C8烷芳基，C1-C8烷基碳环或C1-C8烷基杂环；X是CH2，O，S，NH，NR16，S(O)或S(O)2，其中R16是H或C1-C8烷基；Z是H，C1-C8烷基，-O-(C1-C8烷基)，-卤素，-NO2，-CN，-COOH，-C(O)OR17，-C(O)NHR18，-C(O)NR18R19，-CH2R20，-CH2OP(O)(OR21)2，其中R17，R18，R19，R20和R21是各自独立的H，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8杂环基，C3-C8碳环基，芳基，C1-C8烷芳基，C1-C8烷基碳环或C1-C8烷基杂环。连接体L结构为—Ww—(Aa)r—Vv—，其中：-W-是一个伸展单元，将靶点结合单元(T)与一个氨基酸单元(Aa)连接，而当Aa不存在时与V连接，并且W可以包含各自独立的自销解间隔体，一个短肽单元，一个腙、二硫、硫醚、酯或酰胺键；w是0或1；Aa各自独立地是一个天然或非天然氨基酸单元；r是从0到12的整数；(Aa)r表示一个天然或非天然氨基酸、二肽、三肽，四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一或十二肽单元；V是一个间隔体单元，各自独立地是一个H，O，NH，S，C1-C8烷基或杂烷基，C2-C8烯基，炔基，杂环基或碳环基，C3-C8芳基，环烷基，烷基环烷基，杂环烷基，杂芳环烷基，杂烷基环烷基或烷基羰基，或1到4个氨基酸单元，或(CH2CH2O)r，其中r是0到12的整数；v是0，1或2。细胞结合分子G是一个抗体，一个单链抗体，一个与靶细胞结合的抗体片段，一个单克隆抗体，一个单链单克隆抗体，一个与靶细胞结合的单克隆抗体片段，一个嵌合抗体，一个与靶细胞结合的嵌合抗体片段，一个域抗体，一个与靶细胞结合的域抗体片段，一个模拟抗体的结合素，锚蛋白重复蛋白，一个淋巴因子，一个激素，一个维生素，一个生长因子，一个集落刺激因子，一个养分运输分子(铁传递蛋白)，一个结合多肽、蛋白或抗体，一个结合在白蛋白上的小分子，多聚物，树枝状分子，脂质体，纳米颗粒，小囊泡，或(病毒)衣壳。2.根据权利要求1，结构通式如(III)的连接体-小分子药物(Lm-Dn)：和其药学上可接受的盐和溶剂化物；其中L是一个可断裂或不可断裂的连接体；L上有一个功能团，可以和小分子药物通过双硫、硫醚、硫酯、肽、腙、醚、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、胺(二级、三级或四级)、亚胺、环杂烷、杂芳烃、肟和酰胺键等相连接；Y1是N或CH；R2是H或C1-C8烷基；R3和R4是各自独立的H，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8杂环基，C3-C8碳环基，芳基，C1-C8烷基芳基，C1-C8烷基碳环或C1-C8烷基杂环基；R3和R4可联合构成环烷，杂环烷，碳环或者杂环的环状结构；R5和R6是各自独立的H，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8杂环基，C3-C8碳环基，芳基，C1-C8烷基芳基，C1-C8烷基碳环或C1-C8烷基杂环基；R3和R4可联合构成环烷，杂环烷，碳环或者杂环的环状结构；R7是H或C1-C8烷基；R8是H，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8杂环，C3-C8碳环，芳基，C1-C8烷芳基，C1-C8烷基碳环或C1-C8烷基杂环；R9是H，OH，C1-C8烷基，C3-C8碳环或O-(C1-C8烷基)；R10是H，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8杂环，C3-C8碳环，芳基，C1-C8烷芳基，C1-C8烷基碳环或C1-C8烷基杂环；R11是H或C1-C8烷基；R12是芳基，烷芳基，烷基或C3-C8杂环；Y2选自：其中R13,R14和R15是各自独立的H，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8杂环基，C3-C8碳环基，芳基，C1-C8烷芳基，C1-C8烷基碳环或C1-C8烷基杂环；X是CH2，O，S，NH，NR16，S(O)或S(O)2，其中R16是H或C1-C8烷基；Z是H，C1-C8烷基，-O-(C1-C8烷基)，-卤素，-NO2，-CN，-COOH，-C(O)OR17，-C(O)NHR18，C(O)NR18R19，-CH2R20，-CH2OP(O)(OR21)2，其中R17，R18，R19，R20和R21是各自独立的H，C1-C8烷基，C1-C8杂烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C8杂环基，C3-C8碳环基，芳基，C1-C8烷芳基，C1-C8烷基碳环或C1-C8烷基杂环。3.根据权利要求2，具有以下结构的连接体-小分子药物(Lm-Dn)：其中M指H，Na，K，Ca，Mg，Zn或者N+R1R2R3或一药用盐；R1，R2和R3的定义通权利要求1；T独立选自L，R1，-O-，-S-，-SS-，-NH-，＝N-，＝NNH-，-NH(R1)，-OR1，-C(＝O)-，-C(＝O)R1，-COOR1-，-C(O)NH-，-C(＝O)NHR1-，-SR1-，-S(＝O)R1-，-P(＝O)(OR1)2-，-P(＝O)(NHR1)2-，-CH2OP(＝O)(OR1)2-，-CH2NHP(＝O)(NHR1)2-，-CH2NHP(＝O)(NHR1)2-，-CH2NHP(＝O)(NHR1)(NHR2)-，-SO2R1-,(CH2CH2O)r-，-(CH(CH3)CH2O)r-，C1-C8烷基，或杂烷基，C2-C8烯基，炔基，杂环或碳环，C3-C8芳基，环烷基，烷基环烷基，在环烷基，杂芳基，杂烷基环烷基，烷羰基或1-10个氨基酸单元，其中r是0-12的整数；L，R1和R2的定义同权利要求1。Q是细胞结合单元或能与细胞结合分子很容易地连接的功能团。功能团包括，二硫键取代物，马来酰亚胺基，卤代乙酰基，肼，醛，酮，叠氮，氨基，烷氧氨基或N-羟基琥珀酰亚胺酯。4.根据权利要求1，具有以下优选结构的连接体-小分子药物：及其药学上可接受的盐和溶剂化物；其中Q，T，R1，R2和R3的定义同权利要求1和3；R22是H，OPO3M2，OSO3M，OCH2PO3M，OH，NO2，F，Cl，Br，I，SR13，SSR13，NH2，NHR13，NR13R14或OR13；M是H，Na，K，Ca，Mg，Zn或N+R1R2R3；R13，R14，R15，R17，R18和R19的定义同权利要求1。此外，R18和R19可联合构成环烷，杂环烷，碳环或者杂环的环状结构，芳环，或杂芳环结构。5.根据权利要求2,3和4，具有以下优选结构的共轭偶联药物：及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中mAb为抗体，n为1-30。6.根据权利要求1，连接体L有下列一个或多个连接体单元组成：6-马来酰亚胺己酰基(MC)，马来酰亚胺丙酰基(MP)，缬氨酸-瓜氨酸(val-cit或vc)，丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe或af)，对-氨基苄氧碳酰基(PAB)，4-巯基戊酰基(SPP)，4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1酰基(MCC)，(4-乙酰基)氨基苯甲酰基(SIAB)，4-巯基-丁酰基(SPDB)，4-巯基-2-羟基磺酰-丁酰基(2-Sulfo-SPDB)，乙烯氧基(-CH2CH2O-)的一个或多个重复的单位(EO或PEO)，肟(醛肟或酮肟)，1,2,3-三氮唑(由点击化学反应产生)，缩醛(由糖或者其类似物反应产生)。它们的结构为：(MC，6-马来酰亚胺己酰基)；(ME，马来酰亚胺乙基)；(MP，马来酰亚胺丙酰基)；(PAB，对-氨基苄氧碳酰基类似物，X1和Y1独立选自O，S，NH或CH2)；(羰基苄基多肽类似物，X1和Y1独立选自O，S，NH或CH2，R1和R2的定义同上)；(缬氨酸-瓜氨酸)；(MCC，4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1酰基)；((4-乙酰基)氨基苯甲酰基)；(2-sulfo-SPDB，4-巯基-2-羟基磺酰-丁酰基)；(肟)；(1,2,3-三氮唑)；(缩醛)；(腙)；((2-二硫基)乙氧羰基)。7.根据权利要求1，具有结构如式(IV)的连接体-小分子药物：及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，Y1，Y2，Z和L的定义同权利要求2。8.结构如式(IV)的连接体-小分子药物(Lm-Dn)：及其药学上可接受的盐和溶剂化物。其中M是H，Na，K，Ca，Mg，Zn或N+R1R2R3；R1，R2，R3，T和Q的定义同权利要求2和3。9.根据权利要求7，结构式(IV)所示的优选的连接剂-小分子药物：及其药学上可接受的盐和溶剂化物。其中，Q，T，R1，R2，R3，R17，R18，R19和R22的定义同权利要求1,3和4。此外，R17和R18可以缺省。10.根据权利要求1和7，优选的包含抗体和通式(IV)结构的共轭偶联物：及其药学上可接受的盐和溶剂化物。其中mAb为抗体，n为1～30。11.根据权利要求1，具有如通式(V)结构的连接剂-小分子药物(Lm-Dn)：及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，Y1，Y2，Z和L的定义同权利要求2。12.根据权利要求11，具有下列结构的连接体-小分子药物(Lm-Dn)：及其药学上可接受的盐和溶剂化物。其中M是H，Na，K，Ca，Mg，Zn或N+R1R2R3；R1，R2，R3，T和Q的定义同权利要求2和3。13.根据权利要求11，具有以下优选结构的连接剂-小分子药物：及其药学上可接受的盐和溶剂化物。其中Q，T，R1，R2，R3，R17，R18，R19和R22的定义同权利要求1,3和4。此外，R19可以缺省。14.根据权利要求1和11，具有下列结构的共轭偶联物：及其药学上可接受的盐和溶剂化物。其中mAb为抗体，n为1～30。15.根据权利要求1，3，4，8，9，12和13，细胞结合分子为抗下列抗原或受体的分子：CD3，CD4，CD5，CD6，CD7，CD8，CD9，CD10，CD11a，CD11b，CD11c，CD12w，CD14，CD15，CD16，CDw17，CD18，CD19，CD20，CD21，CD22，CD23，CD24，CD25，CD26，CD27，CD28，CD29，CD30，CD31，CD32，CD33，CD34，CD35，CD36，CD37，CD38，CD39，CD40，CD41，CD42，CD43，CD44，CD45，CD46，CD47，CD48，CD49b，CD49c，CD51，CD52，CD53，CD54，CD55，CD56，CD58，CD59，CD61，CD62E，CD62L，CD62P，CD63，CD66，CD68，CD69，CD70，CD72，CD74，CD79，CD79a，CD79b，CD80，CD81，CD82，CD83，CD86，CD87，CD88，CD89，CD90，CD91，CD95，CD96，CD98，CD100，CD103，CD105，CD106，CD109，CD117，CD120，CD125，CD126，CD127，CD133，CD134，CD135，CD138，CD141，CD142，CD143，CD144，CD147，CD151，CD152，CD154，CD156，CD158，CD163，CD166，CD168，CD174，CD180，CD184，CDw186，CD194，CD195，CD200，CD200a，CD200b，CD209，CD221，CD227，CD235a，CD240，CD262，CD271，CD274，CD276(B7-H3)，CD303，Cd304，Cd309，CD326,，4-1BB，5AC，5T4(滋养层糖蛋白，TPBG，5T4，WNT激活抑制因子1或WAIF1)，癌抗原，AGS-5，AGS-22M6，类激活素受体激酶1，AFP，AKAP-4，ALK，α整合素，αV-β6，氨肽酶N，β淀粉样蛋白，雄激素受体，血管生成素2，促血管生成素3、AnnexinA1，炭疽毒素的保护性抗原，抗转铁蛋白受体，AOC3(VAP-1)，B7-H3，炭疽杆菌，BAFF(B细胞活化因子)，B细胞淋巴瘤细胞，bcr-abl，Bombesin，BORIS，C5，C242抗原，CA125(糖抗原125，MUC16)，CAIX(碳酸酐酶9)，CALLA，CanAg，犬族IL31，肌球蛋白，CCL11(C-C类趋化因子11)，CCR4(C-C趋化因子受体4型，CD194)，CCR5、CD3...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨庆良，赵永新，叶杭波，盖顺，贾军祥，黄圆圆，郭辉辉，谢洪生，李雯君，周晓迈，杨成玉，卓晓韬，赵林尧，曹敏君，林晨，彭杰，叶智鸧，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：杭州多禧生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33