KSP抑制剂与抗‑TWEAKR抗体的抗体药物缀合物（ADC）制造技术

本申请涉及新的结合体药物缀合物(ADC)、这些ADC的活性代谢物、制备这些ADC的方法、这些ADC用于治疗和/或预防疾病的用途以及这些ADC用于制备用于治疗和/或预防疾病——特别是过度增殖性疾病和/或血管原性疾病，例如癌症——的药物的用途。所述治疗可作为单一疗法起作用或与其他药物或其他治疗措施相结合。

Antibody drug conjugates of KSP inhibitors and anti TWEAKR antibody (ADC)

The invention relates to a new combination of drug conjugates (ADC), the active metabolite of ADC, the preparation of the ADC method, the ADC for the treatment and / or prevent disease and use these ADC for preparing for the treatment and / or prevention of diseases, especially the excessive proliferation of vascular disease and / or original diseases, such as cancer, drug use. The treatment may act as a single therapy or combine with other drugs or other treatment measures.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】KSP抑制剂与抗-TWEAKR抗体的抗体药物缀合物(ADC)
本专利技术涉及纺锤体驱动蛋白抑制剂的结合体药物缀合物(ADC)、这些ADC的活性代谢物、制备这些ADC的方法、这些ADC用于治疗和/或预防疾病的用途及这些ADC用于制备用于治疗和/或预防疾病——特别是过增生性疾病和/或血管原性疾病例如癌症——的药物的用途。这些治疗可以单一疗法的形式或者与其他药物或或其他治疗措施相结合进行。
技术介绍
癌症是大多数不同组织的不受控的细胞生长的结果。在许多情况下，新的细胞渗透至现有组织中(侵袭性生长)或它们转移至远离的器官中。癌症发生在多种多样的不同器官中并通常具有组织特异性病程。因此术语“癌症”作为通用术语描述一大类不同器官、组织和细胞类型的确定的疾病。一些肿瘤在早期可通过手术和放射治疗措施而除去。转移的肿瘤通常只能通过化疗药物而姑息治疗。本文的目标是获得生命质量改善和生命延长的最佳结合。结合体蛋白与一个或更多个活性化合物分子的缀合物的是已知的，特别是以抗体药物缀合物(ADC)的形式，在所述抗体药物缀合物(ADC)中针对肿瘤相关抗原的内嵌抗体通过接头共价连接至细胞毒性剂。在将ADC引入至肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗体与一个或更多个下式的药物分子的缀合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.23 EP 15173477.91.抗体与一个或更多个下式的药物分子的缀合物：其中结合体代表发挥适度的激动作用或非激动作用的抗-TWEAKR抗体或其抗原结合片段，L代表接头，n代表1至50的数，优选1.2至20，特别优选2至8，以及KSP代表下式(I)的化合物及其盐、溶剂合物、溶剂合物的盐和差向异构体：式(I)：其中R1代表-H、-L-#1、-MOD或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、-NHY3、-OY3、-SY3、卤素、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，Y1和Y2各自独立地代表-H、-NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z‘(例如-(CH2)0-3Z‘)或-CH(CH2W)Z‘，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，Z‘代表-H、-NH2、-SO3H、-COOH、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH或-(CO-NH-CHY4)1-3COOH；W代表H或OH，Y4代表任选地被-NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基；R2代表H、-MOD、-C(＝O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，Y1和Y2各自独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；Y4代表任选地被-NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6-烷基，或任选地被-NH2取代的芳基或苄基，以及Y5代表-H或-C(＝O)-CHY6-NH2，Y6代表直链或支链C1-6-烷基；R4代表-H、-L-#1、-SGlys-(C＝O)0-1-R4’、-C(＝O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中SGlys代表可被溶酶体酶裂解的基团，特别是由二肽或三肽组成的基团，其中R4′代表可被-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-NH-C(＝O)-烷基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、-SO3H、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-N(烷基)2、-COOH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(烷基)2、或-OH单取代或多取代的C1-10-烷基、C5-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂芳烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳氧基、C5-10-杂环烷氧基基团，或代表-H或基团-Ox-(CH2CH2O)y-R4″，其中x代表0或1，其中v代表1至10的数，其中R4″代表-H、-烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、或-CH2-CH2-NH2；其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，其中Y1和Y2各自独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，其中Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；其中Y4代表任选地被-NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基，其中Y5代表-H或-C(＝O)-CHY6-NH2，其中Y6代表直链或支链C1-6-烷基；或R2和R4一起(其中形成吡咯烷环)代表-CH2-CHR11-或-CHR11-CH2-，其中R11代表-H、-NH2、-SO3H、-COOH、-SH、卤素(特别是F或Cl)、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-烷氧基、羟基取代的C1-4-烷基、COO(C1-4-烷基)或-OH；A代表-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-或-C(＝N-NH2)-；R3代表-L-#1，-MOD或任选地被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基，优选-L-#1或各自可被以下基团取代的C1-10-烷基、C6-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基或C5-10-杂环烷基基团：1-3个-OH基团、1-3个卤素原子、1-3个卤代烷基基团(各自具有1-3个卤素原子)、1-3个O-烷基基团、1-3个-SH基团、1-3个-S-烷基基团、1-3个-O-C(＝O)-烷基基团、1-3个-O-C(＝O)-NH-烷基基团、1-3个-NH-C(＝O)-烷基基团、1-3个-NH-C(＝O)-NH-烷基基团、1-3个-S(＝O)n-烷基基团、1-3个-S(＝O)2-NH-烷基基团、1-3个-NH-烷基基团、1-3个-N(烷基)2基团、1-3个-NH2基团或1-3个-(CH2)0-3Z基团，其中n代表0、1或2，Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，Y1和Y2各自独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，Y3代表-H、-(CH2)0-3-CH(NH-C(＝O)-CH3)Z‘、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z‘或-(CH2)0-3Z‘，Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH，R5代表-H、-NH2、-NO2、卤素(特别是F、Cl、Br)、-CN、CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、SH或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、-OY3、-SY3、卤素、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-CO-OY3，Y1和Y2各自独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；R6和R7各自独立地代表-H、氰基、C1-10-烷基、氟-C1-10-烯基、C2-10-烯基、氟-C2-10-烯基、C2-10-炔基、氟-C2-10-烯基、羟基、-NO2、NH2、-COOH或卤素，R8代表C1-10-烷基、氟-C1-10-烯基、C2-10-烯基、氟-C2-10-烯基、C2-10-炔基、氟-C2-10-烯基、C4-10-环烷基、氟-C4-10-环烷基或-(CH2)0-2-(HZ2)，其可被相同或不同的-OH、-COOH或-NH2单取代或二取代，以及其中HZ2代表具有选自N、O和S的最多达两个杂原子的4至7元杂环，R9代表-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F或-CHF2；其中取代基R1、R3和R4中的一个代表-L-#1，L代表接头且#1代表与抗体连接的键，-MOD代表-(NR10)n-(G1)o-G2-G3，其中R10代表H或C1-C3-烷基；G1代表-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-(其中，如果G1代表-NHC(＝O)-，则R10不代表NH2)；n代表0或1；o代表0或1；以及G2代表直链或支链烃链，所述烃链具有1至10个碳原子且可被一个或更多个下述基团中断一次或更多次：-O-、-S-、-S(＝O)-、S(＝O)2、-NRy-、-NRyC(＝O)-、C(＝O)-NRy-、-NRyNRy-、-S(＝O)2-NRyNRy-、-C(＝O)-NRyNRy-，其中Ry代表-H、苯基、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，其各自可被相同或不同的-NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸单取代或多取代，和/或其可被相同或不同的-C(＝O)-、-CRx＝N-O-中断一次或更多次，其中Rx代表-H、C1-C3-烷基或苯基，以及其中所述烃链包括任选地在侧链烃基上被取代的C1-C10-烷基基团，且所述烃链可被-NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代，G3代表-H或-COOH，以及其中基团-MOD优选地具有至少一个基团-COOH。2.权利要求1的缀合物，其中A代表-C(＝O)-。3.权利要求1或2的缀合物，其中R1代表-H、-L-#1、-COOH、-C(＝O)-NHNH2、-(CH2)1-3NH2、-C(＝O)-NZ“(CH2)1-3NH2或-C(＝O)-NZ“CH2COOH，其中Z“代表-H或-NH2。4.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R2和R4代表-H或R2和R4一起(其中形成吡咯烷环)代表-CHR11-CH2-或-CH2-CHR11-；其中R11代表H、COOH、F、Me、CH2F、OMe、CH2OH、COO(C1-4-烷基)或OH。5.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R3代表-L-#1或代表可被卤素、C1-3-烷基或氟-C1-3-烷基单取代或多取代的苯基基团，或代表可任选地被-OY4、-SY4、-O-C(＝O)-Y4、-O-C(＝O)-NH-Y4、-NH-C(＝O)-Y4、-NH-C(＝O)-NH-Y4、-S(O)n-Y4、-S(＝O)2-NH-Y4、-NH-Y4或-N(Y4)2取代的C1-10-烷基基团或氟-C1-10-烷基基团，其中n代表0、1或2，Y4代表-H，任选地被卤素、C1-3-烷基或氟-C1-3-烷基单取代或多取代的苯基，或代表可被-OH、-COOH、和/或-NH-C(＝O)-C1-3-烷基取代的烷基。6.权利要求5的缀合物，其中所述缀合物具有下式(IIj)：其中R3代表-L-#1；A代表-C(＝O)-；以及R6、R7、R8和R9具有与权利要求1中的式(I)中相同的含义。7.权利要求1至5中一项或多项的缀合物，其中取代基R1代表-L-#1。8.权利要求7的缀合物，其中所述缀合物具有式(IIk)：其中R1代表-L-#1；A代表-C(＝O)-；以及R3代表-CH2OH-；R6、R7、R8和R9具有与权利要求1中的式(I)中相同的含义。9.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R5代表-H或-F。10.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R6和R7各自独立地代表-H、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C2-4-烯基、氟-C2-4-烯基、C2-4-炔基、氟-C2-4-炔基、羟基或卤素。11.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R8代表支链C1-5-烷基基团或环己基。12.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中R9代表-H或氟。13.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中接头-L-具有以下基本结构(i)至(iv)中的一种：(i)-(CO)m-SG1-L1-L2-(ii)-(CO)m-L1-SG-L1-L2-(iii)-(CO)m-L1-L2-(iv)-(CO)m-L1-SG-L2其中m代表0或1，SG和SG1代表体内可裂解基团，L1各自独立地代表体内不可裂解的有机基团，以及L2代表与结合体偶联的偶联基团。14.权利要求13的缀合物，其中体内可裂解基团SG是2-8寡肽基团，优选三肽或二肽基团或二硫化物、腙、缩醛或缩醛胺以及SG1是2-8寡肽基团，优选二肽基团。15.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中接头L连接至半胱氨酸侧链或半胱氨酸残基并具有下式：§-(C(＝O)-)m-L1-L2-§§其中m代表0或1；§代表与活性化合物分子连接的键；以及§§代表与抗体连接的键，以及-L2-代表#1-S-#2、其中#1表示与抗体的硫原子连接的点，#2表示与基团L1连接的点，L1代表-(NR10)n-(G1)o-G2-，其中R10代表-H、-NH2或C1-C3-烷基；G1代表-NH-C(＝O)-；n代表0或1；o代表0或1；以及G2代表直链或支链烃链，其具有1至100个(优选1至25个)来自芳基基团、和/或直链和/或支链烷基基团、和/或环烷基基团的碳原子且可被相同或不同的以下基团中断一次或更多次：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-C(＝O)-、-N-CH3-、-NHNH-、-S(＝O)2-NHNH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NHNH-和具有1至4个相同或不同的选自N、O和S、-SO-或-SO2-的杂原子和/或杂基团的5至10元芳族或非芳族杂环，其中直链或支链烃链可任选地被-NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、NH-CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代，或代表以下基团中的一个：其中Rx代表-H、C1-C3-烷基或苯基。16.权利要求15的缀合物，其中L2代表下式的一个或更多个基团：其中#1表示与结合体的硫原子连接的点，#2表示与基团L1连接的点，R22表示-COOH，以及大于80％(基于接头与结合体连接的键的总数计)的与结合体的硫原子连接的键存在于这两种结构中的一种。17.权利要求15和16中一项或多项的缀合物，其中L1具有下式：其中r代表0至8的数。18.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中接头-L-连接至半胱氨酸侧链或半胱氨酸残基并具有下式：其中§代表与活性化合物分子连接的键，以及§§代表与抗体连接的键，m代表0、1、2或3；n代表0、1或2；p代表0至20；以及L3代表其中o代表0或1；以及G3代表直链或支链烃链，其具有1至100个(优选1至25个)来自芳基基团、和/或直链和/或支链烷基基团、和/或环烷基基团的碳原子且可被相同或不同的以下基团中断一次或更多次：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-C(＝O)-、-N-CH3-、-NHNH-、-S(＝O)2-NHNH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NHNH-和具有1至4个相同或不同的选自N、O和S、-SO-或-SO2-的杂原子和/或杂基团的5至10元芳族或非芳族杂环，其中所述直链或支链烃链可任选地被-NH-C(＝O)NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CNNH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代。19.前述权利要求中一项或多项的缀合物，其中所述缀合物具有下式中的一种及其盐、溶剂合物、溶剂合物的盐和差向异构体：其中AK1代表经胱氨酸连接的发挥适度的激动作用或非激动作用的抗-TWEAKR抗体，以及AK2代表经赖氨酸连接的发挥适度的激动作用或非激动作用的抗-TWEAKR抗体，n代表1至20的数；以及L1代表直链或支链烃链，其具有1至30个碳原子并可被相同或不同的-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、环苯基、哌啶基、苯基中断一次或更多次，其中所述直链或支链烃链可被-COOH或-NH2取代。20.权利要求19的缀合物，其中接头L1代表基团：§-NH-(CH2)2-§§；§-NH-(CH2)6-§§；§-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-§§；§-NH-CH(COOH)-(CH2)4-§§§-NH-NH-C(＝O)-(CH2)5-§§；§-NH-(CH2)2-C(＝O)-O-(CH2)2-§§；§-NH-(CH2)2-C(＝O)-NH-(CH2)2-§§；§-NH-(CH2)2-NH-C(＝O)-CH2-§§；§-NH-(CH2)3-NH-C(＝O)-CH2-§§；§-NH-(CH2)2-NH-C(＝O)-(CH2)2-§§；§-NH-(CH2)2-NH-C(＝O)-(CH2)5-§§；§-NH-(CH2)2-NH-C(＝O)-CH(CH3)-§§；§-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-C(＝O)-CH2-§§；§-NH-CH(COOH)-CH2-NH-C(＝O)-CH2-§§；§-NH-CH(COOH)-(CH2)2-NH-C(＝O)-CH2-§§；§-NH-CH(COOH)-(CH2)4-NH-C(＝O)-CH2-§§；§-NH-CH(COOH)-CH2-NH-C(＝O)-(CH2)2-§§；§-NH-(CH2)2-NH-C(＝O)-CH(C2H4COOH)-§§；§-NH-(CH2)2-NH-C(＝O)-((CH2)2-O)3-(CH2)2-§§；...

【专利技术属性】
技术研发人员：HG·勒珍，AS·雷布斯托克，Y·卡祖格兰德，S·威特罗克，B·斯特尔特路德维格，S·马希，U·格瑞赞，C·马勒特，S·格利文，A·萨默，S·伯恩特，L·迪茨，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE