一种沙美特罗中间体溴化物的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种沙美特罗中间体溴化物的合成工艺，所述中间体为4‑(6‑溴己烷氧基)丁基苯，以1,6‑己二醇和4‑苯基丁醇为原料，将1,6‑己二醇和氢氧化钠在甲苯体系下反应得到1,6‑己二醇单钠,4‑苯基丁醇和甲基磺酰氯反应得到4‑苯基丁基甲磺酸酯，再将1,6‑己二醇单钠和4‑苯基丁基甲磺酸酯经过缩合和溴化得到沙美特罗中间体。本工艺采用的原料廉价易得，溶剂单一，溴化试剂毒性低，反应时间短，收率高，生产单元操作简单，适合工业化生产。

A process for synthesis of salmeterol intermediate bromide

The invention discloses a process for synthesizing intermediate of salmeterol bromide, the intermediate 4 (6 bromohexane l-menthyloxy) Ding Jiben, 1,6 hexanediol and 4 phenyl butanol as raw materials, 1,6 glycol and sodium hydroxide in toluene system under the reaction of 1,6 has two glycol sodium, 4 phenyl butanol and methyl sulfonyl chloride to get 4 butyl phenyl methyl sulfonate, then 1,6 has glycol sodium and 4 butyl phenyl methyl sulfonate by condensation and bromide are intermediate of salmeterol. The raw material used in the process is cheap and easy to obtain, the solvent is single, the toxicity of the bromide reagent is low, the reaction time is short, the yield is high, and the production unit is simple to operate, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种沙美特罗中间体溴化物的合成工艺，属药物合成

技术介绍
沙美特罗(Salmeterol)，化学名：2-(羟甲基)-4-[1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧)己基氨基]乙基]-苯酚昔奈酸盐。作为新型选择性长效β2受体激动剂，一次剂量其支气管扩张作用可持续12小时。具有强大的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性，用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。化合物5反应得到化合物6的步骤，现有文献主要是通过化合物5和剧毒品三溴化磷或三溴氧磷加热反应所得，反应过程剧烈，其中三溴化磷或三溴氧磷为国家管制的剧毒品，对仓储条件要求高。沙美特罗中间体溴化物的化学名为4-(6-溴己烷氧基)丁基苯，CAS号为94749-73-3，化学结构式如下所示：该化合物作为合成沙美特罗的重要中间体，目前有大量的专利和期刊上报道该中间体的合成，其中何娟等人在《化学世界》1998，12，644～646中报道该化合物的合成，以苯和丁二酸酐为原料,经酰化、克莱门森还原和四氢铝锂还原制得4-苯基丁醇后,再和NaH、1,6-二溴己烷反应制得4-(6-溴己烷氧基)丁基苯，但是1,6-二溴己烷是一类挥发性的致癌物，且最后一步收率只有50％，总收率偏低，不利于工业化生产。在文献Tetrahedron:Asymmetry,2008,19,1824～1828中也报道了4-(6-溴己烷氧基)丁基苯的制备，并得到81％的收率，但是仍然以1,6-二溴己烷和4-苯基丁醇为原料。1,6-二溴己烷是一类挥发性的致癌物，价格也比较高，缩合反应中收率只有50％，相比本专利条件，收率大大提高，避免了使用致癌物物质，而且都是很廉价的原料。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种沙美特罗中间体的合成工艺，克服文献报道的合成方法中收率低和原料危险的因素，提供一条适合大规模工业化生产的简捷的制备方法。本专利技术采用的技术手段为：沙美特罗中间体4-(6-溴己烷氧基)丁基苯，结构式如下式所示：本专利技术以1,6-己二醇(化合物1)和4-苯基丁醇(化合物2)为原料，合成路线如下式所示：具体包括如下步骤：1)将1,6-己二醇在氢氧化钠水溶液和甲苯体系下共沸带水反应得到1,6-己二醇单钠(化合物3)；2)4-苯基丁醇在三乙胺和甲苯的体系下，在0～25℃下滴加甲基磺酰氯反应，得到4-苯基丁基甲磺酸酯(化合物4)；3)1,6-己二醇单钠和4-苯基丁基甲磺酸酯在甲苯体系下，在95～110℃经过缩合反应得到4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯(化合物5)4)4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯(化合物5)和TCT、DMF、溴化钠反应得到4-(6-溴己烷氧基)丁基苯(化合物6)。步骤1)中所述1,6-己二醇、氢氧化钠的摩尔比例为1：(0.6～0.9)；溶剂为甲苯，反应温度为95～105℃，反应时间为1～5h。步骤2)中所述4-苯基丁醇、三乙胺、甲基磺酰氯的摩尔比例为1：(1.5～2.0)：(1.2～1.4)；溶剂为甲苯，反应温度为0～25℃。步骤3)中所述1,6-己二醇单钠和4-苯基丁基甲磺酸酯的摩尔比例为(1.2～1.4)：1；溶剂为甲苯、反应温度为95～105℃。步骤4)中所述4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯(化合物5)和TCT、二甲基甲酰胺(DMF)、溴化钠的摩尔比例为1：(1.1～1.3)：(3.3～3.9)：(1.1～2.2)，反应温度为25～45℃。步骤4)中，优选将4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯(化合物5)滴加到TCT、DMF、溴化钠的二氯甲烷溶液中。进一步优选的，先将2,4,6三氯[1,3,5]三嗪、二甲基甲酰胺溶于二氯甲烷中，然后加入溴化钠，搅拌反应，再滴加4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯，搅拌反应。有益效果：本工艺路线采用使用溶剂种类少，所用原料全部为廉价易得的大宗工业原料，整个工艺方案生产成本低廉，生产单元操作简单，总收率高。具体实施方式原料来源：4-苯基丁醇来自上海海曲化工有限公司，1,6-己二醇来自上海圣宇化工有限公司,2,4,6三氯[1,3,5]三嗪购自阿拉丁试剂。实施例1化合物3的制备向1L反应釜中加入35g1,6-己二醇和250g甲苯，升温至60-70℃，固体物料基本溶解，向反应釜中加入质量浓度为20％的氢氧化钠溶液56g，升温至95～104℃之间搅拌，共沸蒸馏带水约3小时后釜内析出固体,物料温度降低至30℃，固体钠盐析出，过滤，得到钠盐粗品42g。纯度：90％，收率：98％。实施例2化合物4的制备向1L反应釜中加入42g4-苯基丁醇、45g三乙胺和300g甲苯，降温至0～5℃，在1.5小时内滴加39g甲基磺酰氯，物料温度控制在5～10℃，搅拌反应2小时，反应结束后，升温控制物料温度在15～25℃，加入水洗涤有机相至中性，分离有机相，减压浓缩得到淡黄色油状液体60g。纯度：94％，收率：95％。实施例3化合物5的制备向1L反应釜中加入上述42g钠盐粗品(化合物3)，60g油状液体(化合物4)和300g甲苯溶液，将反应液加热在95～104℃之间搅拌3小时，HPLC监控4-苯基丁基甲磺酸酯反应完全，降温至40℃，加入150g水搅拌至固体物全部溶解，有机相加水洗涤至中性，浓缩得到66g淡黄色油状液体。纯度：92％，收率：88％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.38ppm(m,2H),7.24ppm(m,3H),3.76ppm(m,2H),3.40ppm(m,4H),2.65ppm(m,2H),1.62ppm(m,8H),1.42ppm(m,4H)；13C-NMR(CDCl3,400MHz):142.5ppm(1C),128.4ppm(4C),125.9ppm(1C),70.7ppm(2C),62.8ppm(1C),25.6ppm～35.7ppm(7C)。实施例4化合物6的制备向1L反应釜中加入66g淡黄色油状液体(化合物5，0.28mol计)和300ml干燥二氯甲烷，搅拌溶清，10℃下缓慢滴加83g三溴化磷，加完后维持反应5小时，反应液倒入500g冰水中,并用200g乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，油状物减压精馏得到44g无色油状液体(b.p.:198℃,1atm),纯度：96％，收率：54％。实施例5化合物6的制备向1L反应釜中加入103g2,4,6三氯[1,3,5]三嗪(TCT)0.308mol、67.5g二甲基甲酰胺(DMF)0.924mol和450ml二氯甲烷，并在25℃下搅拌30分钟后，加入31.7g溴化钠0.308mol，继续在25℃下搅拌6小时，再将上述66g淡黄色油状液体(化合物5，0.28mol计)滴加到反应液中，并保持搅拌5小时到反应完全，反应液用100ml水洗涤两次，分离有机相，有机相蒸馏除去溶剂二氯甲烷后，减压精馏得到58g无色油状液体(b.p.:198℃,1atm),纯度：98％，收率：65％。实施例6化合物6的制备向1L反应釜中加入103g2,4,6三氯[1,3,5]三嗪0.308mol、67.5g二甲基甲酰胺0.924mol，并在90℃下搅拌30分钟后，加入31.7g溴化钠0.308mol，继续在90℃下搅拌6小时，再将上述66g淡黄色油状液体(化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
沙美特罗中间体4‑(6‑溴己烷氧基)丁基苯的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：1）将1,6‑己二醇在氢氧化钠水溶液和甲苯体系下共沸带水反应得到1,6‑己二醇单钠；2）将4‑苯基丁醇在三乙胺和甲苯的体系下，滴加甲基磺酰氯反应，得到4‑苯基丁基甲磺酸酯；3）将步骤1）得到的1,6‑己二醇单钠和步骤2）得到的4‑苯基丁基甲磺酸酯在甲苯体系下，在95~110℃经过缩合反应得到4‑(6‑羟基己烷氧基)丁基苯；4）将步骤3）得到的4‑(6‑羟基己烷氧基)丁基苯和2,4,6三氯[1,3,5]三嗪、二甲基甲酰胺、溴化钠反应得到4‑(6‑溴己烷氧基)丁基苯。

【技术特征摘要】
1.沙美特罗中间体4-(6-溴己烷氧基)丁基苯的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：1）将1,6-己二醇在氢氧化钠水溶液和甲苯体系下共沸带水反应得到1,6-己二醇单钠；2）将4-苯基丁醇在三乙胺和甲苯的体系下，滴加甲基磺酰氯反应，得到4-苯基丁基甲磺酸酯；3）将步骤1）得到的1,6-己二醇单钠和步骤2）得到的4-苯基丁基甲磺酸酯在甲苯体系下，在95~110℃经过缩合反应得到4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯；4）将步骤3）得到的4-(6-羟基己烷氧基)丁基苯和2,4,6三氯[1,3,5]三嗪、二甲基甲酰胺、溴化钠反应得到4-(6-溴己烷氧基)丁基苯。2.根据权利要求1所述的沙美特罗中间体4-(6-溴己烷氧基)丁基苯的合成工艺，其特征在于，步骤1）中所述1,6-己二醇、氢氧化钠的摩尔比例为1：（0.6~0.9）。3.根据权利要求1所述的沙美特罗中间体4-(6-溴己烷氧基)丁基苯的合成工艺，其特征在于，步骤1）中反应温度为95~105℃。4.根据权利要求1所述的沙美特罗中间体4-(6-溴己烷氧基)丁基苯的合成工艺，其特征在于，步骤2）中所述4-苯基丁醇、三乙胺、甲基磺酰氯的摩尔比例为1:（1.5~2.0）:（1.2~1.4）；溶剂为甲苯。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆云，余园园，王希林，
申请(专利权)人：上海恒晟药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31