本发明专利技术公开了一种黄嘌呤类化合物或其盐、其制备方法及其在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用；和其在制备DPP-4酶活性抑制剂，或通过抑制DPP-4酶治疗和/或预防与其相关的疾病的药物中的应用。另外，本发明专利技术还公开了式I化合物制备方法中的中间体。本发明专利技术的黄嘌呤类化合物及其盐为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发DPP-4抑制剂具有重要意义。式I。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种黄嘌呤类化合物、其中间体、其药学可接受的盐、其制备方法及其应用。
技术介绍
糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织报道，全世界约有1.8亿糖尿病患者，其中90%为2型糖尿病，预计到2030年这一数字还将翻倍。目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体重增加、β -细胞功能损伤等不良反应。DPP-4抑制剂的发现，可有效的避免传统口服降糖药物的不足，DPP-4被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。DPP-4也称⑶26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构确定，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate, 2006年10月在美国上市)，诺华公司研究开发的维达列汀(vildagliptin，2007年9月获欧盟委员会批准)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(saxagliptin,2009年8月美国FDA批准上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate, 2010年4月在日本上市)及勃林格殷格翰(Boehringer Ingeheim)公司的利拉利汀(Linagliptin)(B1-1356，2011年5月美国上市)。目前，含有氨基环烷烃或哌嗪片段的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖、哌啶或哌嗪片段的化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用。本专利技术 的黄嘌呤类化合物及其盐为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。本专利技术提供了一种如式I所示的黄嘌呤类化合物或其药学可接受的盐，权利要求1.一种如式I所示的黄嘌呤类化合物或其药学可接受的盐，2.如权利要求I所述的黄嘌呤类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于所述的R1为萘-I-基、4-甲基喹唑啉-2-基、6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉-3-基或6，7，8_三氟-4- (4-氟苯硫基)喹啉-3-基； 和/或，所述的1^为2-氨乙基氨基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基、R-3-氨基哌啶-I-基、哌嗪-I-基、高哌嗪-I-基或4-氨基哌啶-I-基。3.如权利要求2所述的黄嘌呤类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于当R1为4-甲基喹唑啉-2-基且R2为丁 -2-炔基时，R3为R-3-氨基哌啶-I-基、2-氨乙基氨基、哌嗪_1_基、闻哌嗪_1_基、4-氨基哌唳-I-基、3-氨丙基氨基或4-氨丁基氨基； 当Ri为萘_1_基且R2为丁 _2_炔基时,R3为R-3-氨基哌唳-I-基、2-氨乙基氨基、哌嗪-I-基、高哌嗪-I-基、4-氨基哌啶-I-基或胍基； 当R1为萘-I-基且R2为2-氰基苄基时，R3为R-3-氨基哌啶-I-基、2-氨乙基氨基、哌嗪-I-基、高哌嗪-I-基或4-氨基哌啶-I-基； 当R1为4-甲基喹唑啉-2-基且R2为2-氰基苄基时，R3为R-3-氨基哌啶-I-基、2-氨乙基氨基、哌嗪-I-基、高哌嗪-I-基、4-氨基哌啶-I-基或氨基； 当R1为6, 7,8_ 二氣-4- (4-氣苯硫基)喧琳-3-基且R2为丁 _2_块基时，R3为R-3-氛基哌唳-I-基或2-氨乙基氨基； 当R1为6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉-3-基且R2为丁 -2-炔基时，R3为2-氨乙基氨基、哌嗪-I-基、闻哌嗪-I-基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基或氨基。4.如权利要求I 3任一项所述的黄嘌呤类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于所述的盐为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、磷酸盐或苯甲酸盐。5.如权利要求4所述的黄嘌呤类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于:所述的盐酸盐和/或磷酸盐以水合物的形式存在。6.—种如权利要求1 3任一项所述的黄嘌呤类化合物I的制备方法， 当所述的7.如权利要求6所述的黄嘌呤类化合物I的制备方法，其特征在于:当所述的R3Sf-NH NH2 η = 2 4、氨基8.如权利要求7所述的黄嘌呤类化合物I的制备方法，其特征在于: 当所述的R3H为乙二胺、高哌嗪、I，3-丙二胺、I，4- 丁二胺或哌嗪时，其与式II化合物的摩尔比为5: I 10: I ;当所述的R3为氨基时，所述的氨的乙醇溶液中的氨与式II化合物的摩尔比为2:1 20:1。9.如权利要求6所述的黄嘌呤类化合物I的制备方法，其特征在于: 当所述的R3为10.如权利要求6所述的黄嘌呤类化合物I的制备方法，其特征在于 当所述的R3为11.如权利要求10所述的黄嘌呤类化合物I的制备方法，其特征在于步骤②中，所述的脱邻苯二甲酰基保护基试剂与式II化合物的摩尔比为2 : I 20 : I。12.如权利要求6所述的黄嘌呤类化合物I的制备方法，其特征在于 当所述的R3为胍基时，所述的式I化合物的制备方法包括下列步骤反应温度为20°C 60°C下，将盐酸胍和碱溶于醇溶剂中，加入式II化合物进行亲核取代反应，得到式I化合物，即可； 所述的碱为醇的碱金属化物；所述的醇的碱金属化物为叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的碱与式II化合物的摩尔比为I : I 10 : I ;所述的醇溶剂为叔丁醇；所述的盐酸胍与式II化合物的摩尔比为I : I 5 : I ;所述的反应温度为40°C 60°C。13.如权利要求12所述的黄嘌呤类化合物I的制备方法，其特征在于所述的碱与式II化合物的摩尔比为I : I 5 : I ;所述的盐酸胍与式II化合物的摩尔比为I : I .3 I014.如权利要求6所述的黄嘌呤类化合物I的制备方法，其特征在于所述的式II化合物由下述方法制得 (I)以水为溶剂，在碱金属的氢氧化物作用下，将式VI化合物与羟基乙酸进行缩合反应即可，反应温度为20°C -IOO0C ； (2)以DMSO为溶剂，在有机胺的作用下，将式V化合物与R2X进行7位亲核取代反应，得到式IV化合物，即可，反应温度为20°C -30°C ； (3)以DMF为溶剂，在碱金属的碳酸盐的作用下，将式IV化合物与R1X进行I位亲核取代反应，得到式III化合物，即可，反应温度为20°本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式I所示的黄嘌呤类化合物或其药学可接受的盐，式I其中，R1为双环芳香取代基，如式VII所示，A和B独立地为C或N，R4为H、CH3、OCH3或4?氟苯硫基，R5、R6和R7独立地为H、Cl或者F，所述的式VII取代基通过1、2或3位与式I化合物相连；式VIIR2为2?氰基苄基或丁?2?炔基；R3为n＝2～4、氨基、胍基或m＝2～3，D为H或NH2，E为CH2、NH或CHNH2。FSA00000670539300011.tif,FSA00000670539300012.tif,FSA00000670539300013.tif,FSA00000670539300014.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：林快乐，蔡正艳，周伟澄，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：
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