本发明专利技术涉及一种如式I所示的具有DPP-IV抑制活性的噻二唑衍生物及其制备方法、其药物组合物，及其治疗受益于DPP-IV抑制的疾病的用途，尤其是治疗I?I型糖尿病的用途。本发明专利技术提供的噻二唑衍生物具有非常好的DPP-IV抑制活性。并具有非常好的体内代谢水平和非常合适的体内半衰期，有望成为合适的DPP-IV抑制剂类药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的具有DPP-IV抑制活性的噻二唑衍生物及其制备方法、其药物组合物，及其治疗受益于DPP-IV抑制的疾病的用途，尤其是治疗II型糖尿病的用途。
技术介绍
糖尿病是一种多病因疾病，表现在空腹状态或口服糖耐受试验中服用葡萄糖之后的血糖水平升高或高血糖症。持续的不可控制的高血糖症增加了早期发病率和死亡率，因此成为一个很重要的公众健康问题。糖尿病主要分两种类型，I型糖尿病也称胰岛素依赖型糖尿病，病人自己体内几乎不能产生胰岛素。II型糖尿病也称非胰岛素依赖型糖尿病，这类患者体内的胰岛素水平与 正常人水平相当甚至更高一些，但是，这些患者体内主要的胰岛素敏感组织中糖代谢和脂代谢都出现了胰岛素抵抗。二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种丝氨酸蛋白酶，它在体内很多组织中都有表达，如肠、肝、肺、肾等，以及循环中的T淋巴细胞中。它负责体内某些内源性肽(GLP-U7-36)，胰高血糖素)的代谢性裂解，并已经证明有体外对抗多种其它肽(GHRH，NPY，G LP_2，VIP)的蛋白分解活性。GLP-I (7-36)是一种由30个氨基酸组成的肽，由前高血糖素在小肠中的翻译后加工过程衍生而来。GLP-I (7-36)具有多种体内作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌、促进饱满感和延缓胃排空等。基于它的生理学行为，相信GLP-I (7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖尿病和肥胖。例如，已经发现GLP-I (7-36)在糖尿病患者中的外源性给药(连续输入)对这类患者群是有效的。不幸地，GLP-I (7-36)在体内迅速降解，具有很短的半衰期(t1/2 < I. 5分钟)。基于遗传培育的DPP-IV剔除小鼠的研究和选择性DPP-IV抑制剂的体内/体外研究，已经显示DPP-IV是体内GLP-I (7-36)的主要降解酶。GLP-I (7-36)被DPP-IV高效降解为GLP-I (9-36)，后者被推测充当GLP-I (7-36)的生理拮抗剂。因此相信体内抑制DPP-IV可用于加强内源性GLP-I (7-36)水平和减弱其拮抗剂GLP-I (9-36)的生成。因而，相信DPP-IV抑制剂是可用于预防、延缓其进展和/或治疗由DPP-IV介导的病症的药物，如糖尿病，尤其是II型糖尿病。目前市场在售的有DPP-IV抑制活性用于治疗糖尿病的化合物有阿格列汀(alogliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、维格列汀(vidagliptin)和利拉利汀(Iinagliptin)等。其中效果较好的是近期才上市的利拉利汀，但有文献报道利拉利汀体内代谢水平较低，在大鼠、小鼠和人体内，血浆中的利拉利汀大约80 %是以原型存在的。在人体内，服用剂量小于50mg时，半衰期为70-80小时，服用剂量大于50mg时，半衰期为128-184小时。并观察到轻度的药物蓄积(蓄积率I. 18-2. 03) (ExpertOpin.Investig. Drugs(2010)19(I) : 133-140)
技术实现思路
本专利技术提供一种如式I的噻二唑衍生物类化合物及其对映异构体、非对映异构体，提供上述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，权利要求1.一种式I的噻二唑衍生物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物2.一种式II的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物 、3.权利要求I或2所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，其中R1、R2、R3各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、CV6烷基。4.根据权利要求3所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，R5选自-NR12R13,其中，R12和R13与相连的N原子合起来形成取代或未取代的含有一个或多个N原子的5-6元杂环基。5.根据权利要求4所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，其中R12和R13与相连的N原子合起来形成取代或未取代的3-氨基-哌唳_1_基、3-烧基氨基_哌唳-I-基、3-氨基-哌嗪-I-基、3-烧基氨基_哌嗪-I-基、3-氨基_批咯-I-基、3-烧基氨基_批咯-I-基。6.权利要求1-4中任一项所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，选自下列化合物7.—种权利要求I所述的通式I化合物的制备方法，包括使式VIII化合物与式IX化合物在碱性条件下发生缩合反应的步骤，8.一种式VIII化合物或其盐9.一种式VIII合物的制备方法，包括如下步骤10.一种权利要求2所述的式II化合物的制备方法，包括如下步骤11.下式的化合物或其盐12.一种药物组合物，包含通式I或II化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物作为活性成份，以及一种或多种药物可接受的载体、赋形剂和/或介质。13.通式I或II化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物治疗或预防受益于DPP-IV抑制的疾病的用途。14.权利要求13所述的受益于DPP-IV抑制的疾病选自糖尿病、糖尿病性脂血异常、葡萄糖耐量减低(IGT)症、禁食血浆葡萄糖减低(IFG)症、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节、月巴胖症、各种癌症、神经系统病症或免疫系统病症，优选糖尿病。全文摘要本专利技术涉及一种如式I所示的具有DPP-IV抑制活性的噻二唑衍生物及其制备方法、其药物组合物，及其治疗受益于DPP-IV抑制的疾病的用途，尤其是治疗I I型糖尿病的用途。本专利技术提供的噻二唑衍生物具有非常好的DPP-IV抑制活性。并具有非常好的体内代谢水平和非常合适的体内半衰期，有望成为合适的DPP-IV抑制剂类药物。文档编号C07D513/04GK102807568SQ20111015429公开日2012年12月5日 申请日期2011年5月31日 优先权日2011年5月31日专利技术者刘希杰, 胡远东, 许新合, 沈宇, 王树龙, 刘志华, 于洪灏, 李 根, 孙颖慧, 孔凡胜, 罗鸿, 彭勇, 校登明, 杨玲, 张喜全, 韩永信 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司, 北京赛林泰医药技术有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I的噻二唑衍生物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物：其中X，Y和Z各自独立地选自C或N；R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、取代或未取代的C1？6烷基、取代或未取代的C3？6环烷基、？OR7、？NR8R9、？C(O)R10、？SR7；R7选自氢、取代或未取代的C1？6烷基、取代或未取代的C3？6环烷基；R8和R9各自独立地选自氢、取代或未取代的C1？6烷基、取代或未取代的C3？6环烷基、？C(O)R10，或者R8和R9与所连接的N原子合起来共同形成含有一个或多个N原子的3？6元杂环基；R10选自取代或未取代的C1？6烷基、取代或未取代的C3？6环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基；R6选自氢、取代或未取代的C1？6烷基、取代或未取代的C2？6烯基、取代或未取代的C2？6炔基、取代或未取代的C3？6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、氰基甲基或甲氧羰基甲基。R15和R16各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的C1？6烷基、氨基、烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3？6环烷基、取代或未取代的杂环基；或者R15与R16合起来，与所连接的C原子一起组成五元芳杂环Q；Q为A、B相同或不同，各自独立地选自C、N；R4和R17各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、羟基、？CH2R11，其中R11选自炔基、烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基；R5选自氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、羟基、？NR12R13；R12和R13各自独立地选自氢、取代或未取代的C1？6烷基、取代或未取代的C3？6环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、？C(O)R14，？C(S)R14，？S(O)R14，？S(O2)R14；R12和R13也可与相连的N原子合起来形成取代或未取代的含有一个或多个N原子的3？7元杂环基；取代基选自氨基、烷基氨基；R14选自C1？6烷基、C3？6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。FSA00000515821900011.tif,FSA00000515821900012.tif...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘希杰，胡远东，许新合，沈宇，王树龙，刘志华，于洪灏，李根，孙颖慧，孔凡胜，罗鸿，彭勇，校登明，杨玲，张喜全，韩永信，
申请(专利权)人：江苏正大天晴药业股份有限公司，北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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