一类吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一类吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物（如式I所示）及其合成方法。该路线原料易得，步骤简单，反应产率较高。本发明专利技术还涉及此类化合物在治疗细胞增生类疾病和自身免疫疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一类吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法
本专利技术涉及一类吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物或其可药用盐，和其制备方法以及该类化合物单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生类疾病和自身免疫疾病中的应用。
技术介绍
随着分子生物学的发展，人们对肿瘤的认识逐渐从细胞水平上升到亚细胞水平和分子水平，一些与肿瘤发生密切相关的生物过程越来越清晰。基于致癌基因的高端生物技术不断的被医学临床应用，分子靶向治疗逐渐兴起。格列卫、拉帕替尼、索拉菲尼和舒尼替尼等多个酪氨酸激酶抑制剂的成功上市和优异的临床表现，吸引了科学界和工业界对以酪氨酸为靶点的抗肿瘤药物的研发兴趣。抗肿瘤化疗药物容易产生耐药性，毒副作用也急需提高，因此基于完全不同作用靶点的安全有效的新药，将会受到市场的青眯。2012年8月，美国强生制药公司向Pharmacyclics制药公司支付高达五千万美元费用，用于淋巴瘤新药Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂ibrutinib的后续研发项目，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。2013年初，美国食品药品管理局（FDA）已授予Ibrutinib“突破性疗法”用于治疗两种B-细胞恶性肿瘤：复发或难治性套细胞淋巴瘤及Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)。汤森路透预测，该药如果获得批准，到2017年将达到“重磅炸弹”级销量。因此BTK抑制剂具有十分广阔的前景。吡唑并嘧啶衍生物因其结构与嘌呤的结构非常相似，而具有广泛的生物活性，在抗肿瘤、抗菌、消炎、治疗失眠症和心血管疾病、治疗消沉焦虑等精神紊乱的疾病等方面的研究颇受关注。生物学上，吡唑并嘧啶类衍生物可以抑制DNA聚合酶Ⅲ、Bruton酪氨酸激酶(BTK)、细胞周期蛋白CyclinB1及细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1(CDK-1/cyclinB)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和两面神激酶(JAK)等，因此上述靶点诱发或促进的疾病领域，均有所应用。吡唑并[3,4-d]嘧啶母核在酪氨酸激酶抑制剂的研究方面尤其得到重视。US20090286812、US20110160222报道了几类1-哌啶基-4-芳胺基-吡唑并[3,4-d]嘧啶和1-哌啶基-4-芳氧基-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物，作为GPR119受体激动剂，用于治疗糖尿病和代谢紊乱。Sim和Gray研究组报道了一类4-三氟甲氧基苯胺基-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物，在抑制野生型和突变型的Bcr-Abl活性上，比未稠环的嘧啶母核的相应化合物具有5-10倍的改善[J.Med.Chem.2010,53,6934]。合成方面，US20090286812、US20110160222采用4-氯-吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，与芳香胺在碱性条件下反应而得目标物。Sim和Gray研究组将芳香胺片段接入嘧啶环后，与肼碱性关环而成。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物或其可药用盐；本专利技术的另一目的在于提供一种简捷高效的制备吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的方法；本专利技术的又一目的在于提供该类吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物或其可药用盐或和其他药物联用在治疗细胞增生类疾病（如淋巴瘤）和自身免疫疾病（如类风湿关节炎）中的应用。本专利技术报道了一类吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如通式如I所示：其特征在于R1选自C3-C8环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C8环烷基C1-C2亚烷基、C3-C6杂环烷基C1-C2亚烷基，所述C3-C8环烷基可进一步被丙烯酰胺基、2-丁烯酰胺基取代；C3-C6杂环烷基可进一步地被丙烯酮、2-丁烯酮、4-二甲氨基取代的2-丁烯酮取代；R2选自苯基、C5-C6杂芳基或苯氧苯基。更具体的，本专利技术所述的化合物中的R1优选于：波浪线表示与吡唑并[3,4-d]嘧啶1-位氮的连接点。当本专利技术化合物含有一个或多个手性中心时，当然包括这些化合物的对映异构体、外消旋体和各个非对映异构体。更优选的，式I化合物包括但不限于：专利技术详述术语“C3-C8环烷基”是指具有总共3至8个碳原子的单环或稠合的环（稠合环意味着系统中的每个环与系统中的其他环共享毗邻的一对碳原子）基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统。此类基团的实例包括但不限于环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环戊烯基、环己烷基、金刚烷基、环己烯基、环己二烯基、环庚烷基、环辛烷基、环庚二烯基和环庚三烯基等；所述C3-C8环烷基可进一步被丙烯酰胺基、2-丁烯酰胺基、2-戊烯酰胺基等基团取代。术语“C3-C6杂环烷基”表示在环中具有3到6个环原子，其中一个、两个或三个环原子合理存在地选自N、O或S(O)m的杂原子，m是0至2的整数，其余环原子是C，这些环可以具有零条、一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统，C3-C6杂环基的实例包括但不限于哌嗪子基指基团吗啉代基哌啶子基吡咯烷基四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基；所述C3-C6杂环烷基可进一步地被丙烯酮、2-丁烯酮、4-二甲氨基取代的2-丁烯酮取代；术语“C1-C2亚烷基”的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-。术语“C5-C6杂芳基”是指在其环中含有5至6个碳原子并含有1至3个各自独立地选自O、S和N的杂原子的芳族杂环基团。条件是所述基团的环上不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。C5-C6杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基。所述C5-C6杂芳基在可能的情况下可以为C-连接的或N连接的。术语“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。本专利技术还涉及式I化合物的制备方法，其特征在于：式A2的吡唑并嘧啶-4-胺与卤代芳香烃在非质子溶剂中，在惰性气体氛围、钯-配体催化和碱作用下，通过常规加热或微波加热发生Buchwald-Hartwig胺化反应，生成化合物1-取代-吡唑并嘧啶-4-芳胺（I），其中，R1与R2如上所定义，X为Cl、Br或I；反应温度为80℃至180℃，优选100℃至150℃，进一步优选100℃至140℃；反应时间为10分钟至24小时，选用微波加热时，反应时间优选20分钟至1小时，选用常温加热时，反应时间优选6至12小时，进一步优选8至10小时；非质子溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类吡唑并[3,4?d]嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于结构如通式I所示：其中，R1选自C3?C8环烷基、C3?C6杂环烷基、C3?C8环烷基C1?C2亚烷基、C3?C6杂环烷基C1?C2亚烷基，所述C3?C8环烷基可进一步被丙烯酰胺基、2?丁烯酰胺基取代；C3?C6杂环烷基可进一步地被丙烯酮、2?丁烯酮、4?二甲氨基取代的2?丁烯酮取代；R2选自苯基、C5?C6杂芳基或苯氧苯基。FDA00002848103800011.jpg

【技术特征摘要】
1.一类吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于结构如通式I所示：其中，R1选自C3-C8环烷基、C3-C6杂环烷基，所述C3-C6杂环烷基可进一步地被丙烯酮取代；R2选自苯基、C5-C6杂芳基或苯氧苯基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：R2选自苯基、吡唑基或苯氧苯基。3.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：4.一种式I化合物的制备方法，其特征在于：在非质子溶剂中，在惰性气体氛围、钯催化剂-配体和碱作用下，式A2的吡唑并嘧啶-4-胺与卤代芳香烃通过常规加热或微波加热反应发生Buchwald-Hartwig胺化反应，生成化合物1-取代-吡唑并嘧啶-4-芳胺(I)，其中，R1与R2如权利要求1中所定义，X为Cl、Br或I；反应温度为80℃至180℃，反应时间为10分钟至16小时，非质子溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，钯催化剂选自：钯(Pd)、醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)或四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]，配体L选自：2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘(BINAP)、2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘(JohnPhos)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)或2-双环己基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(RuPhos)，碱选自：叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾。5.权利要求4中所述的制备方法，其特征在于反应温度为100℃至150℃，反应时间为微波加热20分钟至1小时或常温加热6至12小时，非质子溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环，钯催化剂选自：醋酸钯[Pd(OAc)2]、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)或四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]，配体L选自：2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚洲，金秋，唐锋，黄伟，滑玉林，
申请(专利权)人：江苏先声药物研究有限公司，江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：