高浓度抗体制剂制造技术

本发明专利技术公开了高浓度抗体制剂及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高浓度抗体制剂相关申请的交叉引用本申请要求2010年5月14日提交的美国临时申请号61/334，986的优先权，该临时申请所公开的内容整体并入本文。
技术介绍
高度浓缩的液态抗体制剂可用于以较小的体积递送剂量。然而，高度浓缩蛋白制剂面临几个难题。一个难题是由于颗粒的形成而引起的不稳定性。另一个问题是由于抗体的大分子性质而产生的多个分子间相互作用引起的粘度的增加。高粘度制剂难以制备、吸入注射器中和注射。在操作粘性制剂中使用的力导致过度发泡，可引起活性生物制剂的变性和失活。·美国专利号6,875,432和美国专利申请公开号2006/0182740、2007/0172479、2008/0160014公开了抗体制剂及其制备方法。这些出版物均没有公开本文所指的抗体。专利技术概述本专利技术基于加入低浓度，例如5-10mM乙酸钙降低了含有高浓度所选硬化蛋白(sclerostin)抗体的制剂的有效粘度这一发现。相比之下，相同浓度的乙酸I丐不显著降低其他抗体制剂的粘度。一方面，所述制剂是无菌的，并且当为液体或复制液体(reconstituted liquid)形式时其包含(a)浓度至少为70mg/mL的抗硬化蛋白抗体，其中所述抗体包含选自由以下组成的组的一组6个⑶R :SEQ ID NO: 1-5 (Ab-A和Ab-ICDR)、15-20(Ab-B CDR)、25-30 (Ab_C CDR)、35-40(Ab_D CDR)、45_50(Ab_2CDR)、55-60 (Ab-3 和 Ab-15CDR) ,73-78 (Ab_4 和 Ab_5CDR) ,91-96 (Ab_6CDR)、101-106 (Ab_7CDR)、111-116(Ab-8CDR)、121-126(Ab_9CDR)、131-136(Ab-IOCDR)、141-146(Ab_ll和 Ab_16CDR)、159-164(Ab-12CDR)、169-174 (Ab-13 和 Ab_14CDR)、187-192 (Ab_17 和 Ab_18CDR)、201-206(Ab-19、Ab-20 和 Ab_23CDR)、225-229 (Ab-21和 Ab_22CDR)或 239-244(Ab_24CDR)；和(b)浓度为约ImM-约20mM或约5mM-约IOmM的钙盐，其中所述制剂的绝对粘度为约IOcp或更低。本文所描述的绝对粘度是利用匹配样品杯的温度受25°C恒温的循环水浴控制且具有CPE-40转子的Brookfield LV-DVII锥板式粘度计测定的。在一些实施方式中，所述钙盐选自由乙酸钙、碳酸钙和氯化钙组成的组。在一个实施方式中，所述钙盐是乙酸钙。或者，在一些实施方式中，所述钙盐以与缺乏所述钙盐的相同抗体制剂相比将所述抗体制剂的粘度降低至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%或更多的浓度存在。在相关方面，所述制剂是无菌的，并且当为液体或复制液体形式时其包含(a)浓度为约70mg/mL-约200mg/mL的抗硬化蛋白抗体，其中所述抗体包含选自由以下组成的组的 6 个 CDR 的组:1-5 (Ab-A 和 Ab-1CDR)、15-20 (Ab_B CDR)、25-30 (Ab-CCDR)、35-40(Ab-D CDR)、45_50(Ab_2CDR)、55-60(Ab_3 和 Ab_15CDR)、73-78(Ab_4 和Ab-5CDR)、91-96(Ab-6CDR)、101-106(Ab_7CDR)、II1-116(Ab_8CDR)、121-126(Ab_9CDR)、131-136(Ab-IOCDR)、141-146(Ab-1I 和 Ab_16CDR)、159-164(Ab_12CDR)、169-174(Ab_13和 Ab-14CDR)、187-192 (Ab-17 和 Ab_18CDR)、201_206 (Ab_19、Ab_20 和 Ab_23CDR)、225-229 (Ab-21 和 Ab_22CDR)或 239-244 (Ab_24CDR);和(b)浓度为约 5mM-约 15mM 或约5mM-约IOmM的乙酸钙，其中所述制剂的绝对粘度为约IOcP或更低。或者，在一些实施方式中，所述乙酸钙以与缺乏所述乙酸钙的相同抗体制剂相比将所述抗体制剂的粘度降低至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、3 3%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60% 或更多的浓度存在。本专利技术还提供了降低蛋白制剂的粘度的方法，所述方法包括向抗硬化蛋白免疫球蛋白制剂加入浓度为约ImM-约20mM的乙酸I丐,其中所述制剂包含浓度为约70mg/mL_约200mg/mL的免疫球蛋白，其中与没有乙酸钙的抗体制剂的粘度相比，具有乙酸钙的所述制剂的粘度降低。另一方面，所述制剂是无菌的并且绝对粘度为约IOcp或更低，其包含(a)浓度为至少70mg/mL_约200mg/mL的Ab_5 ； (b)浓度为约ImM-约20mM的乙酸I丐；和(c)多兀醇，例如蔗糖，例如量为约l%w/v-约12%w/v。在某些实施方式中，所述多元醇的量为约4%-10%。在一些实施方式中，所述免疫球蛋白包含SEQ ID N0:86(Ab-5重链可变区)和/或SEQ IDNO: 84 (Ab-5轻链可变区)的氨基酸序列。在另一个方面，所述制剂是无菌的并且绝对粘度为约IOcP或更低，且包含(a)浓度为至少70mg/mL-约200mg/mL的Ab_5 ； (b)浓度为约ImM-约20mM的乙酸I丐；和(c)多兀醇，例如鹿糖，例如量为约4%w/V-约6%w/V。在前述任一方面，在一些实施方式中，所述制剂进一步包含(C)乙酸缓冲液(acetate buffer),例如乙酸钠,浓度为约5mM_约15mM或约5mM_约10mM。在一些实施方式中，乙酸根的总浓度为约IOmM-约50mM或约20mM_约40mM。在不同方面，所述制剂是无菌的，并且当为液体或复制液体形式时其包含(a)浓度为约70mg/mL-约200mg/mL的抗硬化蛋白抗体,其中所述抗体包含选自由以下组成的组的一组 6 个 CDR :SEQ ID NO: 1-5 (Ab-A 和 Ab-ICDR)、15-20 (Ab_B CDR)、25-30 (Ab_CCDR)、35-40 (Ab-D CDR)、45-50(Ab_2CDR)、55-60(Ab_3 和 Ab_15CDR)、73_78(Ab_4 和Ab-5CDR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·D·奥斯伦德，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：
国别省市：