抗体制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物活性抗原结合蛋白(例如单克隆抗体)的药物制剂。该制剂除了抗原结合蛋白外还包含缓冲剂和张度剂。

Antibody preparation

The invention relates to a pharmaceutical preparation of a pharmaceutically active antigen binding protein, such as a monoclonal antibody. In addition to the antigen binding protein, the preparation also comprises a buffer and an agent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景本专利技术涉及药物活性抗原结合蛋白(例如单克隆抗体)的药物制剂。该制剂除了抗原结合蛋白外还包含缓冲剂和张度剂。抗体的药学使用在过去几年中有所增加。在很多情况中，该抗体通过静脉内(IV)途经注射。不幸的是，可通过静脉内途经注射的抗体的量受到该抗体理化性质的限制，尤其是受到其在合适的液体制剂中的溶解度和稳定性和输注流体体积的限制。其它的给药途径为皮下或肌内注射，这些途径在患者顺应性和容易给药方面提供潜在的益处。这些注射途径要求在将被注射的最终溶液中存在高蛋白质浓度。因此，希望提供具有治疗活性的抗原结合蛋白(如用于皮下注射的抗体)的高浓度的稳定皮下注射制剂。皮下注射的优点在于其允许在实施该注射时医生对患者的干预相当短。此外可训练患者自己来进行皮下注射。这种自施用在维持给药期间尤其有用，因为不需要住院治疗(减少对医疗资源的使用)。通常通过皮下途径的注射被限于大约2mL。对于要求多次剂量的患者，可在人体表面多个位点注射数个单元剂量的制剂。专利技术概述在一方面，本专利技术提供了抗原结合蛋白的药物制剂，其包含缓冲剂和张度剂。更具体地，本专利技术提供了约150至250mg/mL的抗原结合蛋白；约1至100mM的缓冲剂以提供约5.0至约7.0的pH；和约70至170mM的张度剂。在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白为抗-BLyS抗体。在另一方面，本专利技术提供了抗原结合蛋白的药物制剂，其包含缓冲剂、稳定剂、张度剂和非离子型表面活性剂。更具体地，本专利技术提供了药物制剂，其包含抗原结合蛋白、组氨酸、精氨酸、NaCl和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白为抗-BLys抗体。在另一方面，本专利技术提供了在受试者中治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症对抗-BLyS抗体的治疗有顺应性，所述方法包括以对治疗所述疾病或病症有效的量在受试者中给药本专利技术的制剂。在一方面，所述疾病或病症为自身免疫疾病或障碍。在另一方面，本专利技术提供了试剂盒，其包含含有本专利技术的制剂的一个或多个小瓶以及向患者皮下给药所述制剂的说明书。在另一方面，本专利技术提供了包含本申请所述的稳定的抗-BLys抗体制剂的注射装置。在另一方面，本专利技术提供了根据本专利技术的制剂，其用于治疗选自以下的疾病：系统性红斑狼疮、抗嗜中性白细胞胞质抗体(“ANCA”)血管炎、狼疮性肾炎、原发性舍格伦综合征(primarysyndrome)、慢性免疫性血小板减少症、重症肌无力、症状性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(symptomaticmacroglobulinaemia)、等待肾移植的患者的免疫脱敏、膜性肾病、系统性硬化病、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、多发性硬化和肾衰竭。附图说明图1显示了蛋白质浓度对制剂1的聚集速率的影响。图2显示了在2-8℃存放51/4个月后制剂1和5的混浊度。图3显示了贝利单抗(belimumab)的粘度与浓度之间的关系。图4显示了在2-8℃储存3个月后不同制剂的聚集百分比(％)的变化。图5显示了不同制剂在不同温度储存3个月后的聚集百分比(％)的变化。图6显示了在至多25℃储存51/4个月后温度对聚集速率的影响，并显示了与制剂1(实心方块(filledsquare))相比，精氨酸制剂(图中的空心方块)显著地使聚集减弱。图7显示了125至200mg/mL的制剂1(实心方块；06-C)和制剂5(空心方块；06-D)在-80℃至40℃储存51/4个月后的聚集速率，以及制剂5(虚线)一致地显示出比制剂1(实线)更低的聚集速率。图8显示了125至200mg/mL的制剂1(06-C)和5(06-D)在-80℃至40℃储存51/4个月后降低的CGE降解速率。图9显示了125至200mg/mL的制剂1(实心方块；06-C)和5(空心方块；06-D)在-80℃至40℃储存51/4个月后的酸化速率(acidicrate)。图10显示了125至200mg/mL的制剂1和5在-80℃至40℃储存51/4个月后的贝利单抗重链氧化水平。图11显示了200mg/mL的制剂1储存51/4个月后的贝利单抗肽谱。图12显示了200mg/mL的制剂5储存51/4个月后的贝利单抗肽谱。图13显示了不同精氨酸水平的贝利单抗样品的肽谱。图14显示了HTFpH-缓冲剂筛选。图15显示了二因素相互作用-pHx缓冲剂–SEC单体。图16显示了二因素相互作用-pHx缓冲剂–cIEF主峰(cIEFmain)。图17显示了不同浓度的抗-IL13抗体的粘度。图18显示了振动研究中抗-IL13T＝0样品的粘度(cP)相比于浓度(mg/mL)结果。图19显示，7天的乙酸盐样品被凝胶化(左侧)。在琥珀酸盐或组氨酸样品(中间及右侧)中没有观察到凝胶。观察到10天的琥珀酸盐小瓶为半凝胶状态。图20显示了3个月的化学稳定性样品的近紫外圆二色谱的比较。专利技术详述应理解本专利技术不限于具体的方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，当然可以对以上进行变化。还应理解本申请所用术语仅为了描述具体的实施方案，并不旨在进行限制。除非该内容被另外明确说明，否则本说明书以及所附权利要求中所用的单数形式\一个\、\一种\和\该\包括复数指代。因此，例如，提及\一种多肽\包括了两种或更多种多肽等的组合。本申请所用的\约\在指代可测量数值(如量、持续时间等)时意在涵盖相对于具体数值±20％或±10％的变化，包括±5％、±1％和±0.1％，因为这些变化适于进行所公开的方法。除非另外定义，本申请所用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本申请公开相似或相同的任何方法和材料都可用于测试本专利技术的实践中，但本申请描述了优选的材料和方法。在描述并要求本专利技术的权利时，将使用以下术语。在一方面，本专利技术提供了抗原结合蛋白的药物制剂，其包含缓冲剂和张度剂。在另一方面，本专利技术提供了抗原结合蛋白的药物制剂，其包含缓冲剂、稳定剂、张度剂和非离子表面活性剂。在一个实施方案中，所述制剂被冻干或被喷雾干燥。在一些实施方案中，所述制剂被冻干或被喷雾干燥并且随后用分散剂重构。在一个实施方案中，所述分散剂为无菌水或“注射用水”(WFI)。所述抗原结合蛋白可在给药前用等渗盐水或其它赋形剂进一步稀释以产生期望的浓度。在一个实施方案中，所述制剂为重构制剂。在另一个实施方案中，所述制剂为液体药物制剂。术语\药物制剂\或“制剂”是一种制品，其采用的形式使得活性成分的生物活性有效，并且不含对该制剂所施用的受试者具有不可接受的毒性的其它成分。该制剂为无菌的。\无菌的\制剂为无菌性的或不含所有活的微生物或其孢子。在本专利技术的示例性实施方案中，液体制剂呈现期望的特性，如期望的粘度和表面张力特性。术语\表面张力\是指位于表面以下的分子作用在表面/空气界面处的那些分子上的吸引力，其产生于相对于气体的低分子浓度的液体的高分子浓度。具有低表面张力值的液体，如非极性液体，比水更容易流动。典型地，表面张力值以牛顿/米或达因/厘米表示。本申请所引用的\动态表面张力\是表面/空气界面以及对表面/表面界面的动态界面张力。存在多种可选择的测量动态表面张力的方法，例如，封闭气泡表面张力测量法(captivebubblesurfacetensionometry)或脉动本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗原结合蛋白的药物制剂，其包含：a.约150至250mg/mL的抗原结合蛋白；b.约1至100mM的缓冲剂，提供约5.0至约7.0的pH；和c.约70至170mM的张度剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.16 US 61/994,427;2014.12.18 US 62/093,734;1.抗原结合蛋白的药物制剂，其包含：a.约150至250mg/mL的抗原结合蛋白；b.约1至100mM的缓冲剂，提供约5.0至约7.0的pH；和c.约70至170mM的张度剂。2.抗原结合蛋白的药物制剂，其包含抗原结合蛋白、组氨酸、精氨酸、NaCl和聚山梨醇酯80。3.权利要求2的药物制剂，其包含约200mg/mL抗原结合蛋白、约10mM组氨酸、约25mM精氨酸、约115mMNaCl和约0.01％聚山梨醇酯80，pH为约6.0。4.权利要求1-3中任一项的药物制剂，其中所述抗原结合蛋白为单克隆抗体或其片段。5.权利要求4的药物制剂，其中所述单克隆抗体或其片段结合至BLyS(SEQIDNO:1)或BLyS的异源三聚体或同源三聚体形式。6.权利要求4或5的药物制剂，其中所述单克隆抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区分别包含与SEQIDNO:2和3具有90％同一性的氨基酸序列，或分别包含与SEQIDNO:4和5具有90％同一性的氨基酸序列。7.权利要求4-6中任一项的药物制剂，其中所述单克隆抗体包含重链和轻链，所述重链和轻链分别包含与SEQIDNO:6和7具有90％同一性的氨基酸序列，或分别包含与SEQIDNO:8和9具有90％同一性的氨基酸序列。8.权利要求4-7中任一项的药物制剂，其中所述单克隆抗体的浓度为200±20mg/mL。9.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述张度剂为氯化钠。10.权利要求9的药物制剂，其中所述氯化钠的浓度为115±10mM。11.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述缓冲剂为组氨酸。12.权利要求11的药物制剂，其中所述组氨酸的浓度为约5至15mM。13.权利要求12的药物制剂，其中所述组氨酸的浓度为10±2mM。14.前述权利要求中任一项的药物制剂，进一步包含约1mM至100mM的稳定剂。15.权利要求14的药物制剂，其中所述稳定剂为氨基酸。16.权利要求15的药物制剂，其中所述氨基酸为精氨酸。17.权利要求16的药物制剂，其中所述精氨酸的浓度为约20mM至3...

【专利技术属性】
技术研发人员：A布莱克哈斯金斯，T马歇尔，K奥贝里，MD珀金斯，GH克罗特斯，M普里，DM邓利维，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权管理有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB