【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本披露提供了具有作为g12d突变kras蛋白抑制剂活性的化合物。本披露还提供了包含这些化合物的药物组合物、治疗某些障碍的用途和方法，这些障碍如包括但不限于非小细胞肺癌(nsclc)、结直肠癌和/或胰腺癌的癌症。
技术介绍
1、从1982年被鉴定为第一批人类致癌基因之一(der等人，1982)以来，kras(kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)作为mapk信号转导通路中的关键节点，作为平行效应通路网络中的转化因子(例如，pi3k/akt)(vojtek等人，1998)以及作为抗癌剂的潜在靶标(malumbres等人，2003)，一直是大量学术和工业研究的焦点。尽管在mapk通路(例如，egfr(sridhar等人，2003)、braf(holderfield等人，2014)和mok(caunt等人，2015))中的上游和下游节点抑制剂的开发方面取得了进展，但从历史上来看，kras蛋白已被证明对直接抑制具有抗性。
2、kras是g蛋白，其可将细胞外促有丝分裂信号传导与细胞内促增殖反应相结合。kras充当细胞内的“开/关”开关。丝裂原刺激诱导gtp与kras结合，引起构象变化，使kras与下游效应蛋白相互作用，从而导致细胞增殖。通常，促增殖信号传导受gtp酶激活蛋白(gap)的作用调节，以使kras恢复到其gdp结合的非增殖状态。kras的突变会削弱kras在这些gdp和gtp结合状态之间的调节循环，导致gtp结合活性状态的积累和失调的细胞增殖(simanshu等人，2017)。
3、开发突变kras蛋白
4、尽管在kras g12c抑制剂方面取得了一些进展，但仍对开发kras抑制剂，特别是如kras g12d、g12v、g12a或g12s等其他kras的抑制剂有持续的兴趣并为之努力。因此，需要开发kras g12d、g12v、g12a、g12s或g12c的新的抑制剂，用于治疗障碍，如癌症。
技术实现思路
1、在一方面，本申请涉及具有式(i)的化合物：
2、
3、或所述化合物的药学上可接受的盐，其中；
4、是单键或双键；
5、w是c、ch或n，其中当w是ch或n时，是单键；
6、x是o、s、s(o)、s(o)(nrz)或s(o)2；
7、n是0、1、2或3；
8、m是0、1、2或3；
9、p是0、1、2或3；
10、每个rx是羟基、卤素、氧代、氰基、-n(rz)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、c3-6环烷基、5-7元杂芳基、-t-ry，或两个rx与相邻的碳原子可以一起形成c3-7环烷基或5-7元杂环烷基，其中每个c3-7环烷基或5-7元杂环烷基进一步被0-3次出现的ry取代，或两个rx可以一起形成桥接环，其中该桥选自以下之一：-c1-4亚烷基、-c1-4亚烷基-o-c1-4亚烷基-、-o-、-s-或-c1-4亚烷基-s-c1-4亚烷基-，并且其中每个c1-4亚烷基进一步被0-2次出现的ry取代；
11、l是c1-6亚烷基、-o-c1-6亚烷基、-s-c1-6亚烷基、nrz、o或s，其中每个c1-6亚烷基、-o-c1-6亚烷基和-s-c1-6亚烷基链被0-2次出现的r2取代；
12、r1是被0-3次出现的r5取代的羟基、芳基、杂芳基、c3-8环烷基或杂环烷基；
13、r2是卤素、羟基、c1-4烷基，或在相同或相邻碳原子上的两个r2可以一起形成c3-7环烷基；
14、r3是被0-3次出现的r6取代的芳基或杂芳基；
15、r4是氢、羟基、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-7环烷基或氰基；
16、每个r5是卤素、氧代、羟基、氨基、氰基或c1-4烷基；
17、每个r6是卤素、羟基、氰基、-n(rz)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、c2-4炔基或c3-6环烷基；
18、t是c1-4亚烷基、-s(o)2-、-c(o)-、-c1-4亚烷基-c(o)-、c1-4亚烷基-s(o)2-或-s-；
19、ry是卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、羟基、氰基或-n(rz)2；并且
20、rz是氢或c1-4烷基。
21、在第二方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式i的化合物或其所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
22、在第三方面，本文提供了具有式i的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐、或如本文所述的药物组合物用于在治疗癌症(例如，nsclc、结直肠癌或胰腺癌)中使用。
23、现将详细参考本披露的实施例。尽管将描述本披露的某些实施例，但是将理解的是，不旨在将本披露的实施例限制为那些所描述的实施例。相反，对本披露实施例的提及旨在覆盖可以包括在由所附权利要求书定义的本披露实施例的精神和范围内的替代、修改和等同物。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中当R3是并且R4是氟时，则不是
3.如权利要求1所述的化合物，其中当R3是并且R4是氟时，则不是
4.如权利要求1所述的化合物，其中当R3是并且R4是氟时，则不是
5.如权利要求1所述的化合物，其中当R3是并且R4是氟时，则不是
6.如权利要求1所述的化合物，其中当R3是并且R4是氟时，则不是
7.如权利要求1所述的化合物，其中当R3是并且R4是氟时，则不是
8.如权利要求1所述的化合物，其中当R3是并且R4是氟时，则不是
9.如权利要求1所述的化合物，其中当R3是并且R4是氟时，则不是
10.如权利要求1所述的化合物，其中当R3是并且R4是氟时，则不是
11.如权利要求1-10所述的化合物，其中L是被0-2次出现的R2取代的-O-C1-6亚烷基(例如，-O-亚甲基-、-O-亚乙基-或-O-亚正丙基)。
12.如权利要求11所述的化合物，其中L是被0-2次出现的R2取代的-O-亚乙基或
13.如权利要求12所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的羟基或杂环烷基。
14.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R5是卤素、氰基、C1-4烷基或氧代。
15.如权利要求14所述的化合物，其中-L-R1是
16.如权利要求15所述的化合物，其中-L-R1是
17.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的芳基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的苯基或萘基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R3是被0-3次出现的R6取代的杂芳基。
20.如权利要求18所述的化合物，其中R6是羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基、或-N(Rz)2。
21.如权利要求18所述的化合物，其中R6是羟基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、乙炔基、氟、氯、环丙基或-NH2。
22.如权利要求18所述的化合物，其中R3是
23.如权利要求22所述的化合物，其中R3是
24.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中W是N，并且是单键。
25.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中X是S、S(O)2、S(O)或S(O)(NRz)。
26.如权利要求25所述的化合物，其中p是0、1或2。
27.如权利要求25所述的化合物，其中每个Rx是-T-Ry，或两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是进一步被0-2次出现的Ry取代的-C1-4亚烷基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中每个Rx是-CH2OH，或两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是进一步被0-2次出现的Ry取代的亚甲基或亚乙基。
29.如权利要求25所述的化合物，其中是
30.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中X是O。
31.如权利要求30所述的化合物，其中n是1，并且m是1。
32.如权利要求31所述的化合物，其中每个Rx是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氧代或-T-Ry，或两个Rx一起形成桥接环，其中该桥选自进一步被0-2次出现的Ry取代的-C1-4亚烷基，或两个Rx与相邻碳原子一起形成进一步被0-3次出现的Ry取代的C3-7环烷基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中每个Rx是甲基、二氟甲基、-CH2CN、CH2OH、-C(O)NH2或-CH2OMe，或两个Rx一起形成桥接环，其中该桥选自进一步被0-2次出现的Ry取代的亚甲基或亚乙基，或两个Rx与相邻碳原子一起形成进一步被0-3次出现的Ry取代的环丙基。
34.如权利要求31所述的化合物，其中是
35.如权利要求30所述的化合物，其中n是1，并且m是2，或n是2，并且m是2。
36.如权利要求35所述的化合物，其中每个Rx是氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、羟基、卤素、氰基或-T-Ry，或两个Rx一起形成桥接环，其中该桥是-O-或-C1-4亚烷基，其中该-C1-4亚烷基进一步被0-2次出现的Ry取代。
37.如权利要求36所述的化合物，其中每个Rx是甲基、乙基、乙炔基、氟、环丙基、氰基、氧代、羟基、甲氧基、-C(O)N(H)(Me)、-C(O)NH2、-CH2OH或-SO2N...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中当r3是并且r4是氟时，则不是
3.如权利要求1所述的化合物，其中当r3是并且r4是氟时，则不是
4.如权利要求1所述的化合物，其中当r3是并且r4是氟时，则不是
5.如权利要求1所述的化合物，其中当r3是并且r4是氟时，则不是
6.如权利要求1所述的化合物，其中当r3是并且r4是氟时，则不是
7.如权利要求1所述的化合物，其中当r3是并且r4是氟时，则不是
8.如权利要求1所述的化合物，其中当r3是并且r4是氟时，则不是
9.如权利要求1所述的化合物，其中当r3是并且r4是氟时，则不是
10.如权利要求1所述的化合物，其中当r3是并且r4是氟时，则不是
11.如权利要求1-10所述的化合物，其中l是被0-2次出现的r2取代的-o-c1-6亚烷基(例如，-o-亚甲基-、-o-亚乙基-或-o-亚正丙基)。
12.如权利要求11所述的化合物，其中l是被0-2次出现的r2取代的-o-亚乙基或-o-亚正丙基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中r1是被0-3次出现的r5取代的羟基或杂环烷基。
14.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r5是卤素、氰基、c1-4烷基或氧代。
15.如权利要求14所述的化合物，其中-l-r1是
16.如权利要求15所述的化合物，其中-l-r1是
17.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r3是被0-3次出现的r6取代的芳基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中r3是被0-3次出现的r6取代的苯基或萘基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中r3是被0-3次出现的r6取代的杂芳基。
20.如权利要求18所述的化合物，其中r6是羟基、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4炔基、c3-6环烷基、或-n(rz)2。
21.如权利要求18所述的化合物，其中r6是羟基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、乙炔基、氟、氯、环丙基或-nh2。
22.如权利要求18所述的化合物，其中r3是
23.如权利要求22所述的化合物，其中r3是
24.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中w是n，并且是单键。
25.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中x是s、s(o)2、s(o)或s(o)(nrz)。
26.如权利要求25所述的化合物，其中p是0、1或2。
27.如权利要求25所述的化合物，其中每个rx是-t-ry，或两个rx一起形成桥接环，其中该桥是进一步被0-2次出现的ry取代的-c1-4亚烷基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中每个rx是-ch2oh，或两个rx一起形成桥接环，其中该桥是进一步被0-2次出现的ry取代的亚甲基或亚乙基。
29.如权利要求25所述的化合物，其中是
30.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中x是o。
31.如权利要求30所述的化合物，其中n是1，并且m是1。
32.如权利要求31所述的化合物，其中每个rx是c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氧代或-t-ry，或两个rx一起形成桥接环，其中该桥选自进一步被0-2次出现的ry取代的-c1-4亚烷基，或两个rx与相邻碳原子一起形成进一步被0-3次出现的ry取代的c3-7环烷基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中每个rx是甲基、二氟甲基、-ch2cn、ch2oh、-c(o)nh2或-ch2ome，或两个rx一起形成桥接环，其中该桥选自进一步被0-2次出现的ry取代的亚甲基或亚乙基，或两个rx与相邻碳原子一起形成进一步被0-3次出现的ry取代的环丙基。
34.如权利要求31所述的化合物，其中是
35.如权利要求30所述的化合物，其中n是1，并且m是2，或n是2，并且m是2。
36.如权利要求35所述的化合物，其中每个rx是氧代、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、c3-6环烷基、羟基、卤素、氰基或-t-ry，或两个rx一起形成桥接环，其中该桥是-o-或-...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·M·亚马诺，Y·李，P·纳瓦雷特，J·麦地那，N·陈，L·佩特斯，R·拉希姆，X·李，J·斯特勒威根，F·马诺尼，K·李，B·A·兰曼，R·P·乌尔兹，W·赵，H·芮，J·埃霍恩，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：
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