【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及游离碱化合物2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-n-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-4-[(2-羟基乙烷磺酰基)氨基]苯甲酰胺(化合物a)的盐、水合物、溶剂合物或共晶体；或所述化合物a，包括其结晶无水形式、盐、水合物、溶剂合物或共晶体的固体形式；制备方法、药物组合物以及治疗由马达蛋白驱动蛋白家族成员18a(kif18a)抑制介导的疾病的方法。
技术介绍
1、游离碱化合物2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-n-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-4-[(2-羟基乙烷磺酰基)氨基]苯甲酰胺(化合物a)可用作马达蛋白驱动蛋白家族成员18a(kif18a)的抑制剂：
2、
3、驱动蛋白为在细胞分裂和细胞内囊泡以及细胞器运输中起重要作用的分子马达。有丝分裂驱动蛋白在纺锤体组装、染色体分离、中心体分离和动力学的若干个方面起作用。基于所谓的“马达结构域”内的序列同源性，人驱动蛋白被分类为14个亚家族；此结构域的atp酶活性驱动沿着微管(mt)单向运动。这些蛋白质的非马达结构域负责货物附接；“货物”可包括多种不同的膜状细胞器、信号转导支架系统和染色体中的任一种。驱动蛋白使用atp水解能量来沿着极化微管移动货物。因此，驱动蛋白通常被称为“正端”或“负端”定向马达。
4、kif18a基因属于驱动蛋白-8亚家族并且是一种正端定向马达。据信kif18a影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人kif18a的耗尽在hela子宫
5、人kif18a基因序列、人kif18a mrna序列和所编码的kif18a蛋白在本文中分别提供为seq id no:12、13和11。
6、化合物a以及其示例性制备方法描述于国际专利申请公布号wo 2020/132648中，其以引用的方式整体并入本文中。然而，特别是对于化合物a的商业药物生产而言，化合物a的稳定盐、水合物、溶剂合物或共晶体，以及化合物a(包括结晶无水化合物a或无定形化合物a)、化合物a的稳定盐、水合物、溶剂合物或共晶体的固体形式为所需的。
技术实现思路
1、在一个方面，本文公开了化合物a的盐、水合物、溶剂合物或共晶体，所述化合物a具有以下结构：其化学名称为2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-n-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-4-[(2-羟基乙烷磺酰基)氨基]苯甲酰胺；或者也称为n-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟基乙基)磺酰胺基)-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)苯甲酰胺；或化合物a(包括结晶无水化合物a或无定形化合物a)、其盐、水合物、溶剂合物或共晶体的固体形式。
2、在另一个方面，本文公开了化合物a，包括化合物a的结晶无水形式、盐、水合物、溶剂合物或共晶体的固体形式。所述固体形式可为结晶形式或无定形形式。
3、在各种实施方案中，本文公开了选自以下的如权利要求1所述的盐、无水合物、水合物、溶剂合物或共晶体：盐酸盐(化合物a-hcl)、甲磺酸盐(化合物a-msa)、甲苯磺酸盐(化合物a-tsa)、硫酸盐(化合物a-硫酸盐)、可变水合物(化合物a-可变水合物)、四氢呋喃溶剂合物(化合物a-thf)、乙醇溶剂合物(化合物a-乙醇)、1-丙醇溶剂合物(化合物a-1-丙醇)、异丙醇溶剂合物(化合物a-ipa)、甲醇溶剂合物(化合物a-甲醇)、乙酸异丙酯溶剂合物(化合物a-ipac)、丙酮溶剂合物(化合物a-丙酮)、环戊基甲基醚溶剂合物(化合物a-cpme)、二噁烷溶剂合物(化合物a-二噁烷)、乙酸乙酯溶剂合物(化合物a-etoac)、乙腈溶剂合物(化合物a-mecn)、甲基叔丁基醚溶剂合物(化合物a-mtbe)、甲苯溶剂合物(化合物a-甲苯)、十二烷基硫酸盐(化合物a-十二烷基硫酸盐)、二甲基甲酰胺(dmf)溶剂合物水合物(化合物a-dmf-水合物)、二甲基乙酰胺(dmac)溶剂合物(化合物a-dmac)、单苯磺酸盐水合物(化合物a-苯磺酸盐-水合物)、咖啡因共晶体(化合物a-咖啡因)、柠檬酸共晶体(化合物a-柠檬酸)、糖精共晶体(化合物a-糖精)、l-酒石酸共晶体(化合物a-l-酒石酸)或尿素共晶体(化合物a-尿素)；或其固体形式。
4、在实施方案1中，本专利技术提供了一种化合物a的盐酸盐，其具有以下结构：
5、
6、在实施方案1a中，本专利技术提供了一种化合物a-hcl的固体形式。在子实施方案中，所述固体形式为结晶形式1(化合物a-hcl-形式1)。在另一个子实施方案中，所述固体形式为结晶形式2(化合物a-hcl-形式2)。
7、在实施方案1b中，本专利技术提供了一种结晶化合物a-hcl-形式1，其特征在于在-91和-103ppm处的固态19f nmr峰。
8、在实施方案1c中，本专利技术提供了一种结晶化合物a-hcl-形式1，其特征进一步在于使用cu kα辐射在7.5、16.9和20.2±0.2°2θ处的x射线粉末衍射(xrpd)图谱峰。
9、在实施方案1d中，本专利技术提供了一种结晶化合物a-hcl-形式1，其特征进一步在于使用cu kα辐射在12.8、18.2、22.7、23.6、24.8和26.1±0.2°2θ处的x射线粉末衍射(xrpd)图谱峰。
10、在实施方案1e中，本专利技术提供了一种结晶化合物a-hcl-形式1，其特征进一步在于使用cu kα辐射在10.9、14.5、15.7、15.9、19.8、20.6、21.6、23.2、26.1和26.8±0.2°2θ处的x射线粉末衍射(xrpd)图谱峰。
11、在实施方案1f中，本专利技术提供了一种结晶化合物a-hcl-形式1，其具有基本上如图1所示的xrpd图谱。
12、在实施方案1g中，本专利技术提供了一种结晶化合物a-hcl-形式1，其具有如通过差示扫描量热法测量的在268.5℃至274.5℃处的吸热转变。
13、在实施方案1h中，本专利技术提供了一种结晶化合物a-hcl-形式1，其中所述吸热转变为在271.5℃±3℃处。
14、在实施方案1i中，本专利技术提供了一种结晶化合物a-hcl-形式1，其具有基本上如图2所示的热重分本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物A的盐、水合物、溶剂合物或共晶体，所述化合物A具有以下化学结构：
2.如权利要求1所述的盐、水合物、溶剂合物或共晶体，其选自盐酸盐(化合物A-HCl)、甲磺酸盐(化合物A-MsA)、甲苯磺酸盐(化合物A-TsA)、硫酸盐(化合物A-硫酸盐)、可变水合物(化合物A-可变水合物)、四氢呋喃溶剂合物(化合物A-THF)、乙醇溶剂合物(化合物A-乙醇)、1-丙醇溶剂合物(化合物A-1-丙醇)、异丙醇溶剂合物(化合物A-IPA)、甲醇溶剂合物(化合物A-甲醇)、乙酸异丙酯溶剂合物(化合物A-IPAc)、丙酮溶剂合物(化合物A-丙酮)、环戊基甲基醚溶剂合物(化合物A-CPME)、二噁烷溶剂合物(化合物A-二噁烷)、乙酸乙酯溶剂合物(化合物A-EtOAc)、乙腈溶剂合物(化合物A-MeCN)、甲基叔丁基醚溶剂合物(化合物A-MTBE)、甲苯溶剂合物(化合物A-甲苯)、十二烷基硫酸盐(化合物A-十二烷基硫酸盐)、二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物水合物(化合物A-DMF-水合物)、二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂合物(化合物A-DMAC)、单苯磺酸盐水合物(化合物A-苯磺酸盐-
3.如权利要求2所述的化合物A-HCl的固体形式。
4.如权利要求3所述的化合物A-HCl的固体形式，所述固体形式为结晶形式1，其特征在于，在-91和-103±0.5ppm处的固态19FNMR峰。
5.如权利要求4所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其特征进一步在于，使用Cu Kα辐射在7.5、16.9和20.2±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
6.如权利要求5所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其特征进一步在于，使用Cu Kα辐射在12.8、18.2、22.7、23.6、24.8和26.1±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
7.如权利要求6所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其特征进一步在于，使用Cu Kα辐射在10.9、14.5、15.7、15.9、19.8、20.6、21.6、23.2、26.1和26.8±0.2°2θ处的XRPD图谱峰。
8.如权利要求4至7中任一项所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其具有基本上如图1所示的XRPD图谱。
9.如权利要求4至8中任一项所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其具有如通过差示扫描量热法测量的在268.5℃至274.5℃处的吸热转变。
10.如权利要求9所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其中所述吸热转变为在271.5℃±3℃处。
11.如权利要求10所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其具有基本上如图2所示的热重分析(TGA)。
12.如权利要求4至11中任一项所述的化合物A-HCl的结晶形式1，其具有基本上如图5所示的单晶结构。
13.根据权利要求2所述的化合物A的盐酸盐，其具有以下结构：
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求2至12中任一项所述的化合物A-HCl的固体形式或根据权利要求13所述的化合物A的HCl盐和药学上可接受的赋形剂。
15.一种治疗罹患由KIF18A抑制介导的疾病的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学有效量的如权利要求14所述的药物组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述由KIF18A抑制介导的疾病为癌症，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、肺癌或子宫内膜癌。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述受试者对至少一线的全身性化学疗法已复发或为难治性。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述癌症包含对于失活的TP53基因呈阳性和/或对于以下中的至少一项呈阳性的细胞：失活的Rb基因，(ii)扩增的CCNE1基因或过表达的CCNE1基因产物，(iii)失活的BRCA基因或(iv)其组合。
19.一种用于制备如权利要求2所述的化合物A-HCl盐或其固体形式的方法，所述方法包括：将盐酸、化合物A和合适的溶剂合并以形成所述化合物A-HCl或其固体形式。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述合适的溶剂选自乙腈/水、乙腈/1,4-二噁烷、四氢呋喃/水、N-甲基-2-吡咯烷酮/乙醇或丙酮/水。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物a的盐、水合物、溶剂合物或共晶体，所述化合物a具有以下化学结构：
2.如权利要求1所述的盐、水合物、溶剂合物或共晶体，其选自盐酸盐(化合物a-hcl)、甲磺酸盐(化合物a-msa)、甲苯磺酸盐(化合物a-tsa)、硫酸盐(化合物a-硫酸盐)、可变水合物(化合物a-可变水合物)、四氢呋喃溶剂合物(化合物a-thf)、乙醇溶剂合物(化合物a-乙醇)、1-丙醇溶剂合物(化合物a-1-丙醇)、异丙醇溶剂合物(化合物a-ipa)、甲醇溶剂合物(化合物a-甲醇)、乙酸异丙酯溶剂合物(化合物a-ipac)、丙酮溶剂合物(化合物a-丙酮)、环戊基甲基醚溶剂合物(化合物a-cpme)、二噁烷溶剂合物(化合物a-二噁烷)、乙酸乙酯溶剂合物(化合物a-etoac)、乙腈溶剂合物(化合物a-mecn)、甲基叔丁基醚溶剂合物(化合物a-mtbe)、甲苯溶剂合物(化合物a-甲苯)、十二烷基硫酸盐(化合物a-十二烷基硫酸盐)、二甲基甲酰胺(dmf)溶剂合物水合物(化合物a-dmf-水合物)、二甲基乙酰胺(dmac)溶剂合物(化合物a-dmac)、单苯磺酸盐水合物(化合物a-苯磺酸盐-水合物)、咖啡因共晶体(化合物a-咖啡因)、柠檬酸共晶体(化合物a-柠檬酸)、糖精共晶体(化合物a-糖精)、l-酒石酸共晶体(化合物a-l-酒石酸)或尿素共晶体(化合物a-尿素)；或其固体形式。
3.如权利要求2所述的化合物a-hcl的固体形式。
4.如权利要求3所述的化合物a-hcl的固体形式，所述固体形式为结晶形式1，其特征在于，在-91和-103±0.5ppm处的固态19fnmr峰。
5.如权利要求4所述的化合物a-hcl的结晶形式1，其特征进一步在于，使用cu kα辐射在7.5、16.9和20.2±0.2°2θ处的xrpd图谱峰。
6.如权利要求5所述的化合物a-hcl的结晶形式1，其特征进一步在于，使用cu kα辐射在12.8、18.2、22.7、23.6、24.8和26.1±0.2°2θ处的xrpd图谱峰。
7.如权利要求6所述的化合物a-hcl的结晶形式1，其特征进一步在于，使用cu kα辐射在10.9、14.5、15.7、15.9、19...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·吴，P·阿加瓦尔，A·R·罗特利，H·帕克，M·J·弗罗恩，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。