【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本披露提供了具有作为g12d突变kras蛋白抑制剂的活性的化合物。本披露还提供了包含这些化合物的药物组合物、治疗某些障碍的用途和方法，这些障碍诸如包括但不限于非小细胞肺癌(nsclc)、结直肠癌和/或胰腺癌的癌症。
技术介绍
1、从1982年被鉴定为第一批人致癌基因之一(der等人,1982)以来，kras(kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)作为mapk信号转导通路中的关键节点，作为平行效应通路网络中的转化因子(例如，pi3k/akt)(vojtek等人,1998)以及作为抗癌剂的潜在靶标(malumbres等人,2003)，一直是大量学术和工业研究的焦点。尽管在mapk通路(例如，egfr(sridhar等人,2003)、braf(holderfield等人,2014)和mok(caunt等人,2015))中的上游和下游节点抑制剂的开发方面取得了进展，但从历史上来看，kras蛋白已被证明对直接抑制具有抗性。
2、kras是g蛋白，其将细胞外促有丝分裂信号传导与细胞内促增殖反应相结合。kras充当细胞内的“开/关”开关。丝裂原刺激诱导gtp与kras的结合，引起构象变化，使kras能够与下游效应蛋白相互作用，从而导致细胞增殖。通常，促增殖信号受gtp酶激活蛋白(gap)的作用调节，以使kras恢复到其gdp结合的非增殖状态。kras的突变削弱kras在这些gdp结合状态和gtp结合状态之间的调节循环，导致gtp结合活性状态的积累和失调的细胞增殖(simanshu等人,2017)。
3、开发突变kr
4、尽管在kras g12c抑制剂方面取得了一些进展，但仍对开发kras抑制剂、特别是诸如kras g12d等其他kras的抑制剂有持续的兴趣并为之努力。因此，需要开发用于治疗障碍如癌症的kras g12d的新抑制剂。
技术实现思路
1、在一方面，本申请涉及具有式(i)的化合物：
2、
3、或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
4、---是单键或双键；
5、w是c、ch或n，其中当w是n时，---是单键；
6、n是0、1、2、或3；
7、m是0、1、2、3或4；
8、每个rx是羟基、氧代基、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、-t-ry，或者两个rx与它们所附接的碳原子一起可以形成c3-8环烷基或桥接环，其中桥原子选自以下之一：-c1-4亚烷基、-c1-4亚烷基-o-、-c1-4亚烷基-o-c1-4亚烷基-、-c1-4亚烷基-s-c1-4亚烷基-或-c1-4亚烷基-s-；
9、z是ch、cr'或n；
10、r'是卤素、氰基或c1-4烷基；
11、l是键、-c1-4亚烷基、-o-c1-4亚烷基、-s-c1-4亚烷基、-nrz-、-nrz-c1-4亚烷基、-o-或-s-，其中每个-c1-4亚烷基、-o-c1-4亚烷基和-s-c1-4亚烷基可以被0-2次出现的rb取代；
12、r1是-n(ra)2、芳基、杂芳基、c3-8环烷基或杂环烷基，其中每个芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基进一步被0-3次出现的r5取代；
13、r2是氢、卤素、c1-4烷基、c2-4烯基或氰基；
14、r3氢、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基或c2-4炔基；
15、r4是氢或卤素；
16、每个r5是卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、-n(rw)2、-(ch2)p-oh、-c(o)-rz、杂芳基或杂环烷基，或者两个r5与同一碳原子一起可以形成螺环杂芳基或杂环烷基，其中每个杂芳基或杂环烷基进一步被0-3次出现的r7取代；
17、p是1、2或3；
18、每个r7是羟基、氧代基、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-c(o)rz或-c(o)orz；
19、t是c1-4亚烷基、-o-或-s-；
20、每个ra是氢、c1-4烷基或c1-4烷氧基；
21、每个rb是羟基或c1-4烷基；
22、每个rv是卤素或c1-4烷基；
23、每个rw是氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基或杂环烷基；
24、rq是氢、卤素或c1-4烷基；
25、ry是卤素、羟基、氰基或氨基；并且
26、rz是氢或c1-4烷基。
27、在第二方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式i的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
28、在第三方面，本文提供了一种具有式i的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐、或如本文所述的药物组合物，用于治疗癌症。
29、现将详细参考本披露的实施例。尽管将描述本披露的某些实施例，但是将理解的是，不旨在将本披露的实施例限制为那些描述的实施例。相反，对本披露实施例的提及旨在覆盖可以包括在如由所附权利要求书定义的本披露实施例的精神和范围内的替代、修改和等同物。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Z是CH或N。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中，W是N或C。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是0、1或2。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，m是0、1、2、3或4。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是1。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是2。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是3。
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是4。
10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是2，并且m是1。
11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是0。
12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是2，并且m是0。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，Rx是C1-4烷
14.如权利要求13所述的化合物，其中，Rx是甲基、三氟甲基、-CH2OH或-CH2CN。
15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，两个Rx与它们所附接的碳原子一起形成C3-8环烷基环或形成桥接环。
16.如权利要求15所述的化合物，其中，两个Rx与它们所附接的碳原子一起形成C3-8环烷基环(例如，环丙基)。
17.如权利要求15所述的化合物，其中，两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥选自以下之一：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-。
18.如权利要求17所述的化合物，其中，两个Rx一起形成桥接环，其中桥是亚甲基、亚乙基、-O-亚甲基-、-亚甲基-O-或-亚甲基-O-亚甲基。
19.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，一个Rx是C1-4烷基、氰基、氧代基或-T-Ry，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是-C1-4亚烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-。
20.如权利要求19所述的化合物，其中，一个Rx是甲基、乙基、氰基、氧代基、-CH2OH或-CH2CN，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是亚甲基、亚乙基或亚甲基-O-亚甲基。
21.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，两个Rx各自独立地是C1-4烷基，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是C1-4亚烷基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中，两个Rx都是甲基，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是亚甲基或亚乙基。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中，是
24.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，L是被0-2次出现的Rb取代的键、-C1-4亚烷基、-NRz-C1-4亚烷基、-NRz-、-O-或-O-C1-4亚烷基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中，L是亚甲基、亚乙基、-O-亚甲基、-O-亚乙基、-NRz-亚乙基、-NRz-、-O-或键，其中每个亚甲基、亚乙基、-O-亚甲基、-O-亚乙基或-NRz-亚乙基被0-2次出现的Rb取代。
26.如权利要求25所述的化合物，其中，Rb是甲基或羟基。
27.如权利要求25所述的化合物，其中，Rz是氢。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，R1是杂环烷基、杂芳基或-N(Ra)2，其中每个杂环烷基或杂芳基被0-3次出现的R5取代。
29.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，R1是被0-3次出现的R5取代的杂环烷基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中，R1是被0-3次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)、8a-(八氢吲哚嗪)、2-吡咯烷、3-吡咯烷、2-氮杂环丁烷基、2-哌啶基、4-哌啶基、1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚基)、6-(2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、6-((1S,5R)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、3-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、5-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基)、5-((3aS,6aS)-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基))、4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基)、4-((5S)-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基))、3-(3,...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中，z是ch或n。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中，w是n或c。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是0、1或2。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，m是0、1、2、3或4。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是1。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是2。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是3。
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是4。
10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是2，并且m是1。
11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是0。
12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是2，并且m是0。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，rx是c1-4烷基、氧代基、卤代烷基、或-t-ry。
14.如权利要求13所述的化合物，其中，rx是甲基、三氟甲基、-ch2oh或-ch2cn。
15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，两个rx与它们所附接的碳原子一起形成c3-8环烷基环或形成桥接环。
16.如权利要求15所述的化合物，其中，两个rx与它们所附接的碳原子一起形成c3-8环烷基环(例如，环丙基)。
17.如权利要求15所述的化合物，其中，两个rx一起可以形成桥接环，其中桥选自以下之一：-c1-4亚烷基、-c1-4亚烷基-o-、-c1-4亚烷基-o-c1-4亚烷基-、-c1-4亚烷基-s-c1-4亚烷基-或-c1-4亚烷基-s-。
18.如权利要求17所述的化合物，其中，两个rx一起形成桥接环，其中桥是亚甲基、亚乙基、-o-亚甲基-、-亚甲基-o-或-亚甲基-o-亚甲基。
19.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，一个rx是c1-4烷基、氰基、氧代基或-t-ry，并且其他两个rx一起形成桥接环，其中桥是-c1-4亚烷基或-c1-4亚烷基-o-c1-4亚烷基-。
20.如权利要求19所述的化合物，其中，一个rx是甲基、乙基、氰基、氧代基、-ch2oh或-ch2cn，并且其他两个rx一起形成桥接环，其中桥是亚甲基、亚乙基或亚甲基-o-亚甲基。
21.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，两个rx各自独立地是c1-4烷基，并且其他两个rx一起形成桥接环，其中桥是c1-4亚烷基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中，两个rx都是甲基，并且其他两个rx一起形成桥接环，其中桥是亚甲基或亚乙基。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中，是
24.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，l是被0-2次出现的rb取代的键、-c1-4亚烷基、-nrz-c1-4亚烷基、-nrz-、-o-或-o-c1-4亚烷基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中，l是亚甲基、亚乙基、-o-亚甲基、-o-亚乙基、-nrz-亚乙基、-nrz-、-o-或键，其中每个亚甲基、亚乙基、-o-亚甲基、-o-亚乙基或-nrz-亚乙基被0-2次出现的rb取代。
26.如权利要求25所述的化合物，其中，rb是甲基或羟基。
27.如权利要求25所述的化合物，其中，rz是氢。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，r1是杂环烷基、杂芳基或-n(ra)2，其中每个杂环烷基或杂芳基被0-3次出现的r5取代。
29.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，r1是被0-3次出现的r5取代的杂环烷基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中，r1是被0-3次出现的r5取代的7-(六氢-1h-吡咯嗪)、8a-(八氢吲哚嗪)、2-吡咯烷、3-吡咯烷、2-氮杂环丁烷基、2-哌啶基、4-哌啶基、1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚基)、6-(2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、6-((1s,5r)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、3-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、5-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基)、5-((3as,6as)-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基))、4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基)、4-((5s)-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基))、3-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基)、3-((1s,5s)-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基))、1-(八氢-1h-吡咯并[3,2-b]哌啶基)、1-((3ar,7ar)-(八氢-1h-吡咯并[3,2-b]哌啶基))、6-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、6-(4as,7as)-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、6-(4as,7ar)-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、n-氮杂环丁烷基、n-吡咯烷基或n-哌啶基。
31.如权利要求30所述的化合物，其中，r1是被0次出现的r5取代的7-(六氢-1h-吡咯嗪)、8a-(八氢吲哚嗪)、2-吡咯烷、1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚基)、6-(2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、6-((1s,5r)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、3-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、5-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基)、5-((3as,6as)-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基))、4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基)、4-((5s)-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基))、3-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基)、3-((1s,5s)-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基))、n-氮杂环丁烷基、n-吡咯烷基或n-哌啶基。
32.如权利要求30所述的化合物，其中，r1是被一次出现的r5取代的7-(六氢-1h-吡咯嗪)、2-吡咯烷、3-吡咯烷、2-氮杂环丁烷基、2-哌啶基、4-哌啶基、5-((3as,6as)-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基))、1-(八氢-1h-吡咯并[3,2-b]哌啶基)、1-((3ar,7ar)-(八氢-1h-吡咯并[3,2-b]哌啶基))、6-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、6-(4as,7as)-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、6-(4as,7ar)-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、n-氮杂环丁烷基、n-吡咯烷基或n-哌啶基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中，r5是氧代基、卤素、-(ch2)p-oh、c1-4烷基、-c(o)-rz、c1-4卤代烷基、-n(rw)2、杂芳基或杂环烷基，其中每个杂芳基或杂环烷基被0-3次出现的r7取代。
34.如权利要求33所述的化合物，其中，每个rw是氢、甲基、甲氧基、3-四氢呋喃基或2-氧杂环丁烷基。
35.如权利要求3...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·兰曼，R·P·乌尔兹，W·赵，X·李，M·M·亚马诺，Y·李，N·陈，S·莱思彼得森，K·李，L·佩特斯，R·拉希姆，P·V·纳瓦雷特，H·芮，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。