【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及肿瘤学领域。本专利技术涉及具有adcc活性的抗ccr8抗体，以及用所述抗体治疗癌症患者。本专利技术的抗ccr8抗体与独特的表位结合，并且不阻断配体与ccr8的结合。本专利技术还涉及用treg耗竭抗体(depleting antibody)以及双特异性t-细胞接合剂分子、t细胞共刺激受体的激动剂和pd-1/pd-l1途径的拮抗剂中的一种或多种治疗的方法。
技术介绍
1、c-c趋化因子受体8型(ccr8)是β趋化因子受体家族的成员，并且是具有35个氨基酸细胞外n-末端的七种跨膜g-蛋白偶联受体。ccl1是ccr8的配体，ccr8和ccl1诱导的ccr8信号传导经由g蛋白发生。ccl1结合ccr8导致细胞内钙通量可被百日咳毒素抑制。ras/erk1/2map激酶途径的下游激活已在ccr8表达细胞系中得到证实(参见例如，louahed等人(2003)“ccr8-dependent activation of the ras/mapk pathway mediates anti-apoptotic activity of i-309/ccl1 and vmip-i[ras/mapk途径的ccr8依赖性激活介导i-309/ccl1和vmip-i的抗凋亡活性]”,european j.of immunology[欧洲免疫学杂志]；33(2):494-501)。
2、趋化因子及其受体对于各种细胞类型迁移到炎症部位很重要。先前对ccr8及其配体的研究表明，激活的t细胞在抗原攻击位点以及外周组织和淋巴组织的专门区域内的正确
3、多种肿瘤类型的最新数据已经表明，ccr8表达是肿瘤特异性t调节(treg)细胞的标志物(参见例如，plitas等人(2016)“regulatory t cells exhibit distinct featuresin human breast cancer”,immunity[调节性t细胞在人乳腺癌中表现出不同的特征]”,immunity[免疫]；45(5):1122-1134；villarreal等人(2018年9月)“targetingccr8induces protective antitumor immunity and enhances vaccine-inducedresponses in colon cancer[靶向ccr8在结肠癌中诱导保护性抗肿瘤免疫并增强疫苗诱导的应答]”tumor biol.and immun.[肿瘤生物学和免疫学])。与循环或正常组织treg和常规t效应子(teff)细胞相比，ccr8在肿瘤驻留的treg表面上以更高的流行率和更高的水平表达。实体瘤中的treg细胞浸润与不良的临床结果相关，并且treg通过抑制teff细胞的细胞毒性来阻抑抗癌免疫应答。
4、一些数据表明，可以通过阻断ccr8功能来减少treg对肿瘤中免疫应答的阻抑，从而促进炎症应答并减少肿瘤体积。另一种治疗策略是经由抗ccr8抗体依赖性细胞杀伤(例如，adcc)来耗竭肿瘤treg细胞。对于adcc，抗ccr8抗体可以诱导肿瘤驻留的ccr8+treg的重定向的t细胞裂解，同时经由优先与肿瘤驻留的treg上的ccr8结合，并经由adcc耗竭这些肿瘤驻留的treg来保留几乎没有ccr8表达的正常组织treg(例如，tanaka等人(2019)“targeting treg cells in cancer immunotherapy[在癌症免疫疗法中靶向treg细胞]”european j.of immun.[欧洲免疫学杂志]；49(8)1140-1146)。
5、treg耗竭抗体(如抗ccr8抗体)是本领域已知的。例如，pct公开号wo 2018/181425描述了针对ccr8的具有adcc活性的抗体，用于在治疗癌症中使用，并且它披露了可商购的大鼠抗小鼠ccr8抗体(sa214g2)。
6、存在对于可替代性抗ccr8抗体的需要，该抗体1)能够在肿瘤驻留的treg细胞上结合人和食蟹猴ccr8；2)导致肿瘤驻留的treg细胞的特异性耗竭；3)表明可接受的药代动力学分布(与结合不同表位的抗ccr8抗体相比)；和/或4)展现出对癌症治疗的足够的效力。
7、还存在对于不阻断配体(例如ccl1)与ccr8的结合，和/或与ccr8上的表位结合的抗ccr8抗体的需要，其中该表位包含在seq id no.31的位置1-12处的至少一个残基。
技术实现思路
1、本专利技术提供了与人c-c趋化因子受体8型(ccr8)结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)seq id no:1的重链互补决定区(hcdr)1氨基酸序列；(b)seq id no:2的hcdr2氨基酸序列；(c)seq id no:3的hcdr3氨基酸序列；(d)kssqsvlyssnnx1nyla(seq id no:1235)的轻链互补决定区(lcdr)1氨基酸序列，其中x1是k或r；(e)seq id no:5的lcdr2氨基酸序列；和(f)seq id no:6的lcdr3氨基酸序列。在一些实施例中，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:4的lcdr1氨基酸序列。在一些实施例中，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:13的重链可变区(hcvr)氨基酸序列以及包含以下氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)：divmtqspdslavslgeratinckssqsvlyssnnx1nylawyx2qkpgqx3pkllis wastresgvpdrfsgsgsgtdftltinslqaedvavyycqqyysipitfgggtkveik r(seqid no:1236)，其中x1是k或r，x2是h或q，和/或x3是s或p。在一些实施例中，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:13的重链可变区(hcvr)氨基酸序列和seq id no:14或seq id no:363的轻链可变区(lcvr)氨基酸序列。在一些实施例中，该抗体或抗原结合片段包含seq idno:15的重链(hc)氨基酸序列和seq id no:16或seq id no:365的轻链(lc)氨基酸序列。在其他实施例中，该抗体或抗原结合片段包含两个hc和两个lc，其中两个hc包含seq id no:15的氨基酸序列，并且两个lc包含seq id no:16的氨基酸序列。在一些实施例中，该抗体或抗原结合片段包含两个hc和两个lc，并且其中两个hc包含seq id no:15的氨基酸序列本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种与人C-C趋化因子受体8型(CCR8)结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
2.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:4的LCDR1氨基酸序列。
3.如权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:13的重链可变区(HCVR)氨基酸序列和轻链可变区(LCVR)，该轻链可变区包含氨基酸序列：DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNX1NYLAWYX2QKPGQX3PKLLIS WASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYSIPITFGGGTKVEIK R(SEQ ID NO:1236)，其中X1是K或R，X2是H或Q，和/或X3是S或P。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:13的重链可变区(HCVR)氨基酸序列和SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:363的轻链可变区(LCVR)氨基
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:573的重链(HC)氨基酸序列和SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:365的轻链(LC)氨基酸序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含两个HC和两个LC，其中两个HC包含SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:573的氨基酸序列，并且两个LC包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
7.如权利要求1-5中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含两个HC和两个LC，并且其中两个HC包含SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:573的氨基酸序列，并且两个LC包含SEQ ID NO:365的氨基酸序列。
8.一种与人CCR8结合的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含(a)SEQ ID NO:839的HCDR1氨基酸序列；(b)SEQ ID NO:840的HCDR2氨基酸序列；(c)SEQ IDNO:841的HCDR3氨基酸序列；(d)SEQ ID NO:842的LCDR1氨基酸序列；(e)SEQ ID NO:843的LCDR2氨基酸序列；和(f)SEQ ID NO:844的LCDR3氨基酸序列。
9.如权利要求8所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:1017的HCVR氨基酸序列和SEQ ID NO:1018的LCVR氨基酸序列。
10.如权利要求8或权利要求9所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:1125或SEQ ID NO:1237的HC氨基酸序列和SEQ ID NO:1126的LC氨基酸序列。
11.如权利要求8-10中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含两个HC和两个LC，其中两个HC包含SEQ ID NO:1125或SEQ ID NO:1227的氨基酸序列，并且两个LC包含SEQ ID NO:1126的氨基酸序列。
12.一种与人CCR8结合的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体包含：
13.如权利要求12所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含SEQ IDNO:647、653、659、665、671、677、683、689、695、701、707、713、719、725、731、737、743、749、755、761、767、773、779、785、791、797、803、809、815、821、827、833、845、851、857、866、872、878、884、890、896、902、908、914、920、926、932、938、或944的HCDR1氨基酸序列。
14.如权利要求12或权利要求13所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:651、657、663、669、675、681、687、693、699、705、711、717、723、729、735、741、747、753、759、765、771、777、783、789、795、801、807、813、819、825、831、837、849、855、861、864、870、876、882、888、894、900、906、912、918、924、930、936或942的LCDR2氨基酸序列。
15.如权利...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种与人c-c趋化因子受体8型(ccr8)结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
2.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:4的lcdr1氨基酸序列。
3.如权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:13的重链可变区(hcvr)氨基酸序列和轻链可变区(lcvr)，该轻链可变区包含氨基酸序列：divmtqspdslavslgeratinckssqsvlyssnnx1nylawyx2qkpgqx3pkllis wastresgvpdrfsgsgsgtdftltinslqaedvavyycqqyysipitfgggtkveik r(seq id no:1236)，其中x1是k或r，x2是h或q，和/或x3是s或p。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:13的重链可变区(hcvr)氨基酸序列和seq id no:14或seq id no:363的轻链可变区(lcvr)氨基酸序列。
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:15或seq id no:573的重链(hc)氨基酸序列和seq id no:16或seq id no:365的轻链(lc)氨基酸序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含两个hc和两个lc，其中两个hc包含seq id no:15或seq id no:573的氨基酸序列，并且两个lc包含seq id no:16的氨基酸序列。
7.如权利要求1-5中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含两个hc和两个lc，并且其中两个hc包含seq id no:15或seq id no:573的氨基酸序列，并且两个lc包含seq id no:365的氨基酸序列。
8.一种与人ccr8结合的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含(a)seq id no:839的hcdr1氨基酸序列；(b)seq id no:840的hcdr2氨基酸序列；(c)seq idno:841的hcdr3氨基酸序列；(d)seq id no:842的lcdr1氨基酸序列；(e)seq id no:843的lcdr2氨基酸序列；和(f)seq id no:844的lcdr3氨基酸序列。
9.如权利要求8所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:1017的hcvr氨基酸序列和seq id no:1018的lcvr氨基酸序列。
10.如权利要求8或权利要求9所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:1125或seq id no:1237的hc氨基酸序列和seq id no:1126的lc氨基酸序列。
11.如权利要求8-10中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含两个hc和两个lc，其中两个hc包含seq id no:1125或seq id no:1227的氨基酸序列，并且两个lc包含seq id no:1126的氨基酸序列。
12.一种与人ccr8结合的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体包含：
13.如权利要求12所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含seq idno:647、653、659、665、671、677、683、689、695、701、707、713、719、725、731、737、743、749、755、761、767、773、779、785、791、797、803、809、815、821、827、833、845、851、857、866、872、878、884、890、896、902、908、914、920、926、932、938、或944的hcdr1氨基酸序列。
14.如权利要求12或权利要求13所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:651、657、663、669、675、681、687、693、699、705、711、717、723、729、735、741、747、753、759、765、771、777、783、789、795、801、807、813、819、825、831、837、849、855、861、864、870、876、882、888、894、900、906、912、918、924、930、936或942的lcdr2氨基酸序列。
15.如权利要求12-14中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含含有seq id no:953、955、957、959、961、963、965、967、969、971、973、975、977、979、981、983、985、987、989、991、993、995、997、999、1001、1003、1005、1007、1009、1011、1013、1015、1019、1021、1023、1026、1028、1030、1032、1034、1036、1038、1040、1042、1044、1046、1048、1050或1052中任一个的hcvr氨基酸序列，或与前述hcvr氨基酸序列中任一个具有至少90％同一性的氨基酸序列。
16.如权利要求12-15中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含含有seq id no:964、966、968、970、972、974、976、978、980、982、984、986、988、990、992、994、996、998、1000、1002、1004、1006、1008、1010、1012、1014、1016、1020、1022、1024、1025、1027、1029、1031、1033、1035、1037、1039、1041、1043、1045、1047、1049或1051中任一个的lcvr氨基酸序列，或与lcvr氨基酸序列中任一个具有至少90％同一性的前述氨基酸序列。
17.如权利要求15或权利要求16所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含：
18.如权利要求12-17中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:1127、1129、1131、1134、1136、1138、1140、1142、1144、1146、1148、1150、1152、1154、1156、1158、1160、1238-1254的hc氨基酸序列，或与这些前述hc氨基酸序列中的任一个具有至少90％同一性的氨基酸序列。
19.如权利要求12-18中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含seq id no:1128、1130、1132、1133、1135、1137、1139、1141、1143、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157或1159的lc氨基酸序列，或与这些前述lc氨基酸序列中任一个具有至少90％同一性的氨基酸序列。
20.如权利要求18或权利要求19所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段包含：
21.如权利要求15或权利要求16所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段是包含seq id no:1093-1124中任一个的氨基酸序列的单链可变片段(scfv)。
22.如权利要求1-21中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段是抗体。
23.如权利要求1-21中任一项所述的抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段是抗体的抗原结合片段。
24.一种核酸序列，其编码如权利要求1-23中任一项所述的抗体或抗原结合片段。
25.一种核酸序列，其编码seq id no:1127、1129、1131、1134、1136、1138、1140、1142、1144、1146、1148、1150、1152、1154、1156、1158、1160、或1238-1254的重链氨基酸序列。
26.一种核酸序列，其编码seq id no:1128、1130、1132、1133、1135、1137、1139、1141、1143、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157或1159的轻链氨基酸序列。
27.一种载体，其包含如权利要求24-26中任一项所述的核酸序列。
28.一种哺乳动物细胞，其包含如权利要求24-26中任一项所述的核酸序列或如权利要求27所述的载体。
29.一种药物组合物，其包含如权利要求1-23中任一项所述的抗体或抗原结合片段和药学上可接受的载剂。
30.一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向该患者施用有效量的如权利要求1-23中任一项所述的抗体或如权利要求29所述的组合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中该癌症是实体瘤。
32.如权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·W·皮尔斯，A·凯尔泽斯卡，W·陈，O·诺兰斯泰沃克斯，D·L·贝茨，L·温克尔，C·达尔霍夫，T·劳姆，C·布鲁梅尔，J·卡尔约瑟夫·霍纳，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：
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