【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备具有高对映体比率的反式-卤代-羧基环丁基和反式-卤代-cf3环丁基化合物的新颖立体选择性方法。
技术介绍
1、本申请涉及用于制备具有式(1)的卤代环丁基化合物：其中：x是如以下所定义的，或其药学上可接受的盐的新颖立体选择性方法。优选地，该化合物是反式-卤代-cf3同素环化合物、更优选地反式-卤代-cf3环丁烷、反式-卤代-cf3环戊烷或反式-卤代-cf3环己烷。最优选的化合物是反式-br-cf3环丁烷(化合物1a)：
2、在已知的路径中，化合物(1a)由起始材料化合物酮酸酯制备，该酮酸酯可能通过2+2环加成反应制备：
3、将酮酸酯起始材料转化成外消旋的br-cooh环丁烷，然后通过柱色谱法将其分离成反式-br-cooh环丁烯和顺式-br-cooh环丁烯异构体。
4、
5、柱分离后，然后分离出希望的反式-br-cooh环丁烷异构体，并如下转化为反式-br-cf3环丁烷：
6、参见bugera,m.等；deoxofluorination of aliphatic carboxylic acids:aroute to trifluoromethyl-substituted derivative[脂肪族羧酸的脱氧氟化：三氟甲基取代衍生物的路径].j.org.chem.[有机化学杂志],2019,84,16105-16115。
7、化合物(1a)生产的上述已知制备缺乏选择性，导致后期阶段中间体中顺式/反式异构体的色谱分离具有低产率。将-co2h部
8、因此，以更具成本效益且高效方式制备化合物(1a)的需求未满足。
9、本专利技术的诸位专利技术人开发了一种如下制备化合物(1)的新颖立体定向大规模合成技术：
10、
11、具体地，本专利技术的诸位专利技术人专利技术了一种通过使用上述方法合成化合物(1a)的方法，该方法使得他们能够控制化合物(1a)的时间线和生产供应源。在本专利技术方法的每一步中，小心地控制产物的立体化学。例如，在酮还原过程中，酮酸酯环丁基(5)起始材料以95:5的非对映体比率转化为顺式羟基酯环丁基(4)产物，该产物然后在随后的完全立体定向脱氧卤化过程中以非常高的非对映体比率转化为反式卤代酯环丁基(3)产物。本专利技术的该95:5非对映体比率的酮还原步骤提供了优于已知方法的3:1非对映体比率的酮还原步骤的优点。然后，反式化合物(3)在本专利技术的剩余过程的其余部分(即形成反式化合物(2)的酯水解过程和cf3形成过程)中以高非对映体比率保持其反式构型以形成化合物(1)。自然地，本专利技术的此类高度立体定向方法在本领域中是希望的，因为它们提供了希望的立体化学产物的更高产率。
12、本专利技术的诸位专利技术人进一步创造了以下解决方案：通过开发酯酮环丁烷化合物的经由酮还原酶(kred)的生物催化还原来将酮还原过程的立体选择性从95:5的非对映体比率进一步改善到实现99.8:0.2的希望的顺式羟基酯环丁基(4)产物的非对映体比率。此种立体定向的酶促过程与随后的完全立体定向的脱氧溴化过程相结合消除了色谱法，这导致制备化合物(1)、特别是化合物(1a)的更高产率和更大更快的产量。
13、总的来说，本专利技术的诸位专利技术人专利技术了一种用于制造具有式(1)和(2)的化合物的新方法，与本领域已知的方法相比，该新方法在以下方面提供了许多相关的益处：(a)高度立体选择性反应；(b)消除了使用手性色谱法的随后的纯化；(c)改善的总产率；(d)更高效、更环保和成本更低的总反应；和(e)可规模化的反应。
技术实现思路
1、本专利技术的第一方面提供了一种用于制备具有式(2)的化合物：
2、其中x是卤基；或其药学上可接受的盐的立体选择性的、改善的、更安全的、有成本效益的且可规模化的方法。
3、在实施例1中，本专利技术提供了一种用于制备具有式(2)的化合物的立体选择性方法：其中x是卤基；该方法包括：
4、(a)使具有式(3)的化合物：其中x是如以上在化合物(2)中所定义的；并且coor1是酯基；与酯水解剂在溶剂中接触；以形成所述化合物(2)；以及任选地随后通过以下方式纯化所述化合物(2)的工艺：
5、(a1)使所述化合物(2)与碱在溶剂中接触以形成化合物(2)的盐；和
6、(a2)在低温下使所述化合物(2)的盐与酸在溶剂中接触以形成化合物(2)的纯化形式。优选地，进行纯化所述化合物(2)的工艺。
7、在实施例1a中，本专利技术提供了根据实施例1所述的方法，其进一步包括制备所述化合物(3)，该制备包括：
8、(b)使具有式(4)的化合物：其中所述r1是如以上在化合物(3)中所定义的；任选地在低温下，与脱氧卤化剂在有机溶剂中接触以形成所述化合物(3)。
9、在实施例1b中，本专利技术提供了根据实施例1和1a所述的方法，其进一步包括制备所述化合物(4)，该制备包括：使具有式(5)的化合物：其中所述r1是如以上在化合物(4)中所定义的；与
10、(c1)金属催化剂在有机溶剂中在低温下接触；或者
11、(c2)生物催化剂在有机溶剂中并且在缓冲溶液的存在下接触；以形成所述化合物(4)。
12、优选地，工艺(c1)，对于化合物(4)产物的顺式构型，提供了高于90％的立体异构体选择性；更优选高于95％的立体异构体选择性。
13、优选地，工艺(c2)，对于化合物(4)产物的顺式构型，提供了高于95％的立体异构体选择性；更优选高于99％的立体异构体选择性。
14、在实施例1c中，本专利技术提供了根据实施例1、1a和1b所述的方法，其进一步包括制备化合物(5)，该制备包括：
15、(d)使具有式(6)的化合物：在碱的存在下在有机溶剂中，与r1试剂接触，其中r1是如以上在化合物(5)中所定义的，以形成所述化合物(5)。
16、本专利技术的另一方面提供了一种用于由所述具有式(2)的化合物制备具有式(1)的化合物的立体选择性的、改善的、更安全的、有成本效益的且可规模化的方法。
17、在本专利技术的这个方面中，在实施例2中，本专利技术提供了根据实施例1(包括子实施例1a-1c中的任一个)所述的方法，其进一步包括制备具有式(1)的化合物：其中所述x是如以上在化合物(2)中所定义的；该制备包括：使所述化合物(2)与三氟甲基化试剂在有机溶剂中接触以形成所述具有式(1)的化合物。
18、在实施例3中，本专利技术提供了根据实施例1、1a-1c或2所述的方法，其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备具有式(2)的化合物的立体选择性方法：其中X是卤基；该方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括制备所述化合物(3)，该制备包括：
3.根据权利要求2所述的方法，其进一步包括制备所述化合物(4)，该制备包括：使具有式(5)的化合物：其中所述R1是如以上在化合物(4)中所定义的；与
4.根据权利要求3所述的方法，其进一步包括制备化合物(5)，该制备包括：
5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括制备具有式(1)的化合物：其中所述X是如以上在化合物(2)中所定义的；该制备包括：使所述化合物(2)与三氟甲基化试剂在有机溶剂中接触以形成所述具有式(1)的化合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，X是溴或碘。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，X是溴。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，R1是(C1-C6)烷基、苯基或苄基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，R1是苄基。
10.根据权利要求1至9
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述酯水解剂是碱金属氢氧化物，并且所述溶剂是甲基-THF和水的混合物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述酯水解剂是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述酯水解剂是氢氧化锂或氢氧化钠。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述酯水解剂是脂肪酶，并且所述溶剂是丙酮或(C1-C6)醇。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，在(a1)中，所述碱是伯胺碱、仲胺碱或叔胺碱。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，在(a1)中，所述碱是叔丁基胺，并且所述化合物(2)的盐具有下式：
17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，在(a1)中，所述溶剂是正庚烷和MTBE的混合物。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，在(a2)中，所述酸是硫酸、磷酸或选自HCl或HBr的酸性卤化物。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，在(a2)中，所述溶剂是水。
20.根据权利要求2至19中任一项所述的方法，其中，在(b)中，所述脱氧卤化剂是在NBS的存在下的亚磷酸三苯酯；或在NBS的存在下的三苯基膦。
21.根据权利要求2至20中任一项所述的方法，其中，在(b)中，所述有机溶剂是DMF、乙腈、甲苯或二氯甲烷。
22.根据权利要求3至21中任一项所述的方法，其中，在(c1)中，所述金属催化剂是金属氢化物。
23.根据权利要求3至22中任一项所述的方法，其中，在(c1)中，所述溶剂是THF、乙腈、甲苯、二氯甲烷、(C1-C8)醇或其任何混合物。
24.根据权利要求3至21中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述生物催化剂是酮还原酶。
25.根据权利要求3至21或24中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述溶剂是(C1-C8)醇、或水和(C1-C8)醇的混合物。
26.根据权利要求3至21或24至25中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述缓冲剂选自磷酸盐、三乙醇胺、PIPES、BICINE、TES、TRIS、HEPES、TRICINE、CHES或CAPS。
27.根据权利要求3至21或24至26中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述缓冲剂是三乙醇胺。
28.根据权利要求4至27中任一项所述的方法，其中，在(d)中，所述R1试剂是(C1-C6)烷基卤、苯基卤或苄基卤。
29.根据权利要求4至28中任一项所述的方法，其中，(d)在碱的存在下进行，其中所述碱是碳酸氢盐、碳酸盐或三(C1-C6)烷基胺碱。
30.根据权利要求4至29中任一项所述的方法，其中，在(d)中，该溶剂是二氯甲烷、DMF、THF或乙腈。
31.根据权利要求5所述的方法，其中，所述三氟甲基化试剂在氟化氢(HF)的存在下并且任选地在溶剂的存在下是四氟化硫(SF4)。
32.根据权利要求5或31中任一项所述的方法，其中，所述三氟甲基化试剂在氟化氢(HF)的存在下是四氟化硫(SF4)，并且所述方法在二氯甲烷的存在下进行...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于制备具有式(2)的化合物的立体选择性方法：其中x是卤基；该方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括制备所述化合物(3)，该制备包括：
3.根据权利要求2所述的方法，其进一步包括制备所述化合物(4)，该制备包括：使具有式(5)的化合物：其中所述r1是如以上在化合物(4)中所定义的；与
4.根据权利要求3所述的方法，其进一步包括制备化合物(5)，该制备包括：
5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括制备具有式(1)的化合物：其中所述x是如以上在化合物(2)中所定义的；该制备包括：使所述化合物(2)与三氟甲基化试剂在有机溶剂中接触以形成所述具有式(1)的化合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，x是溴或碘。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，x是溴。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，r1是(c1-c6)烷基、苯基或苄基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，r1是苄基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述酯水解剂是碱金属氢氧化物或脂肪酶。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述酯水解剂是碱金属氢氧化物，并且所述溶剂是甲基-thf和水的混合物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述酯水解剂是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述酯水解剂是氢氧化锂或氢氧化钠。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述酯水解剂是脂肪酶，并且所述溶剂是丙酮或(c1-c6)醇。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，在(a1)中，所述碱是伯胺碱、仲胺碱或叔胺碱。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，在(a1)中，所述碱是叔丁基胺，并且所述化合物(2)的盐具有下式：
17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，在(a1)中，所述溶剂是正庚烷和mtbe的混合物。
18.根据权利要求1至16中任一项...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·阿鲁纳查兰皮莱，A·奥尔蒂斯，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：
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