具有改进的稳定性的含有罗替戈汀的经皮吸收制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种在包含罗替戈汀作为有效成分的经皮吸收制剂中防止罗替戈汀晶体析出的方法，更具体而言，涉及一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1∶0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤；涉及一种经皮治疗系统，其包含：含有通过所述方法制备的经皮吸收制剂和以1∶0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及用于支撑所述含药物的粘合剂层的基材。本发明专利技术的方法和系统抑制罗替戈汀的结晶以及相关杂质的产生，从而提高长期保存稳定性，因此本发明专利技术可有效地适用于含罗替戈汀贴剂等的制备中。

Percutaneous absorption preparation with improved stability containing rotigotine

The invention relates to a containing rotigotine as an effective ingredient of transdermal rotigotine method in preventing Luo crystal precipitation, more specifically, relates to a preparation method of percutaneous absorption preparation, which contains rotigotine and antioxidants with 1: 0.0001 to 0.1 weight ratio of the mixture step by step; relates to a transdermal therapeutic system comprising: containing prepared by the method of percutaneous absorption preparation and with 1: 0.0001 to 0.1 weight ratio of rotigotine and antioxidant drug containing adhesive layer, adhesive layer and substrate for supporting the object containing the. Inhibition of rotigotine crystallization method and system of the present invention and related impurities, so as to improve the long term stability, so the invention can be effectively applied to containing rotigotine patch preparation etc..

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术要求享有2014年5月21日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2014-0061193号的优先权，其全文内容以引用的方式纳入到本说明书中。本专利技术涉及一种在包含罗替戈汀作为有效成分的经皮吸收制剂中防止罗替戈汀晶体析出的方法，更具体而言，涉及一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤；涉及一种经皮治疗系统，其包含：含有通过所述方法制备的经皮吸收制剂和以1:0.0001至0.1的重量比率的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及用于支撑所述含药物的粘合剂层的基材。
技术介绍
(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的罗替戈汀(rotigotine)作为非麦角胆碱多巴胺激动剂(non-ergolinedopamineagonist)用于治疗帕金森病(Parkinson'sdisease(PD))和不宁腿综合征(restlesslegssyndrome(RLS))。目前市售有罗替戈汀的贴片剂型。贴片形状的经皮组合物在专利号为US7413747B的美国专利中公开。并且，市售的贴片使用了聚硅氧烷(silicone)粘合剂，并且该内容记载于EP1033978B。但是，市售的贴片由于在常温保存条件下会析出罗替戈汀的结晶，因此具有很难保证在商业流通中必要的保存期限的缺点。为了解决该问题，专利WO2011/076879公开了一种含有聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)等聚合物的罗替戈汀经皮给药组合物，这些添加物的使用有可能降低罗替戈汀的稳定性。并且，为了防止结晶析出而添加的结晶析出防止剂会降低渗透率。因此，专利EP1769785公开了一种渗透促进剂的使用，这些渗透促进剂的使用依然会降低罗替戈汀的稳定性。因此对解决所述问题并稳定活性物质的方案的研究正在持续进行。
技术实现思路
专利技术要解决的问题对此，在本专利技术人研究关于在罗替戈汀贴片剂中防止结晶析出和提高保存稳定性的方法时，发现将罗替戈汀和抗氧化剂以特定比率进行混合而制备制剂时，不添加其他添加物仅靠抗氧化剂的单独处理也不产生罗替戈汀结晶，并由此完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的是提供一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。本专利技术的另一个目的是提供一种通过所述方法制备的经皮吸收制剂。本专利技术的另一个目的是提供一种经皮治疗系统，其包含：含有1:0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及支撑所述含药物的粘合剂层的基材。本专利技术的另一个目的是提供一种防止罗替戈汀结晶的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。解决问题的方法为了达成所述目的，本专利技术提供一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。为了达成本专利技术的所述另一个目的，本专利技术提供一种通过所述方法制备的经皮吸收制剂。并且，为了达成本专利技术的所述另一个目的，本专利技术提供一种经皮治疗系统，其包含：含有1:0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及支撑所述含药物的粘合剂层的基材。并且，为了达成本专利技术的所述另一个目的，本专利技术提供一种防止罗替戈汀结晶的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。在下文中对本专利技术进行详细的说明。本专利技术提供一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。所述罗替戈汀((-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚)具有如下述化学式1的结构，并用于治疗帕金森病(Parkinson'sdisease(PD))和不宁腿综合征(restlesslegssyndrome(RLS))。本专利技术的罗替戈汀包含由下述化学式1所表示的化合物及盐。<化学式1>所述抗氧化剂是指相对于基质量以较小量存在并延缓或抑制基质氧化的物质，本专利技术的抗氧化剂只要是具有抗氧化力或提高抗氧化作用的物质就可以，例如选自生育酚及生育酚酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2,5-二羟基苯甲酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸中的一种或多种，但不限于此。作为现有文献的US2011/0165247、WO2012/084等中记载了，在含有罗替戈汀作为有效成分的贴剂或经皮吸收剂中，可选择性地或作为附加组成物而添加抗氧化剂。但这些仅对单纯防止产品的氧化为目的而可添加抗氧化剂给予启示。本专利技术将罗替戈汀和抗氧化剂作为必要组分，特别是本专利技术首次公开仅用抗氧化剂可实现防止罗替戈汀结晶析出的效果。本专利技术的抗氧化剂作为提高罗替戈汀的保存稳定性并防止罗替戈汀结晶析出的物质，只要是提高罗替戈汀的保存稳定性并防止罗替戈汀结晶析出并具有抗氧化效果的物质就可以，例如选自生育酚及生育酚酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2,5-二羟基苯甲酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯中的一种或多种，但不限于此。本专利技术的抗氧化剂可优选为水溶性抗氧化剂，可更优选为2,5-二羟基苯甲酸和抗坏血酸。与罗替戈汀混合的所述抗氧化剂的量，优选罗替戈汀和抗氧化剂的重量比可为1:0.0001至0.1，更优选可为1:0.001至0.1，但不限于此。在添加不足0.0001重量份时，降低抗氧化剂效果的可能性会变高，超过0.1重量份时，有可能由于抗氧化剂导致的皮肤刺激变得严重而引发其他副作用。本专利技术的方法可适用于将罗替戈汀作为有效成分的多种剂型，可优选适用于贴片剂、液剂、软膏剂、口服剂等。在本专利技术的一个实施方案中，通过将生育酚及生育酚酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2,5-二羟基苯甲酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯等和罗替戈汀进行混合并制备含有抗氧化剂的罗替戈汀贴片(经皮剂)，并对罗替戈汀的稳定性改善与否进行了试验。将制备的所述贴片放入培养皿中，并在60℃的苛刻试验条件下进行保存(1周、2周)，并证实了相对于未添加抗氧化剂的比较例，杂质的产生显著减少的结果。特别是，证实了添加抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯的实验组具有卓越的减少杂质的效果。即所述抗氧化剂有效地减少了罗替戈汀的杂质增加，因此可制备长期保存稳定性高的含有罗替戈汀的贴片剂。所述“杂质”是指总杂质(totalimpurity)，抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯减少了总杂质的增加，特别是减少了由于光分解、氧化(oxidation)、热等原因由罗替戈汀产生的称为(s)-6-(2-(噻吩-2-基)乙基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚的杂质。在本专利技术的另一个实施方案中，以各种比例添加抗坏血酸而制备罗替戈汀贴片剂后对罗替戈汀稳定性的改善与否进行了试验，所述罗替戈汀贴片剂在任何抗坏血酸比例下都显示出不足0.5％的总杂质产生量，因此证实了根据含有抗坏血酸而显著提高保管稳定性。在本专利技术的另一个实施例中，对将抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯作为抗氧化剂添加并制备的贴片的罗替戈汀结晶析出与否进行了评测。将所述制备的贴片放入培养皿中，并在40℃、相对湿度60％的加速试验条件本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备经皮吸收制剂的方法，其特征在于：其包含：将罗替戈汀和抗氧化剂以1∶0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.21 KR 10-2014-00611931.一种制备经皮吸收制剂的方法，其特征在于：其包含：将罗替戈汀和抗氧化剂以1∶0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。2.根据权利要求1所述的制备经皮吸收制剂的方法，其特征在于：将所述罗替戈汀和抗氧化剂以1∶0.001至0.1的重量比进行混合的步骤。3.根据权利要求1所述的制备经皮吸收制剂的方法，其特征在于：所述抗氧化剂为选自生育酚及生育酚酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2，5-二羟基苯甲酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚及没食子酸丙酯的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备经皮吸收制剂的方法，其特征在于：所述抗氧化剂为选自抗坏血酸、2，5-二羟基苯甲酸及其混合物的一种或多种。5.一种通过权利要求1或2所述的方法制备的经皮吸收制剂。6.一种经皮治疗系统，其特征在于：其包含：含有1∶0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹愿老，朴如瞋，金薰泽，
申请(专利权)人：SK化学株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR