含氯水溶性铂配合物及制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了含氯水溶性铂配合物及制备方法及用途，含氯水溶性铂配合物，是式(I)所示：试验证明本发明专利技术的含氯水溶性铂配合物具有优越的肿瘤选择性药物积蓄作用，能够通过对肿瘤细胞的靶向性传递克服肿瘤对药物的排斥作用而形成的耐药性。与临床药物相比具有更高的水溶性，易于临床制剂化。在细胞毒性方面与临床药物奥沙利铂相比具有优越性。综上所述，本发明专利技术所提供的含氯水溶性铂配合物，不仅能够解决现存铂类药物因为缺乏水溶性而存在的制剂稳定性差的问题以及临床使用不方便的缺陷，而且能够提高药物对肿瘤细胞的靶向性，解决现有临床药物在肿瘤治疗效果，耐药性以及毒副作用方面存在的不足。

Water soluble platinum complex and its preparing method and use

The invention discloses a chlorine containing water-soluble platinum complexes and preparation and use thereof, chlorinated water soluble platinum complexes (I), is shown in the present experiment proved that chlorine water soluble platinum complexes with tumor selective drug accumulation effect superior, drug resistance by targeting of tumor cells transfer to overcome the rejection of drugs and the formation of tumor. Compared with the clinical medicine, it has higher water solubility and is easy to be prepared. In terms of cytotoxicity, it has superiority compared with clinical drug oxaliplatin. In summary, the chlorine water provided by the invention soluble platinum complexes, can not only solve the existing platinum drugs because of lack of stability of water soluble and the existence of the problem of poor and defects of clinical use is not convenient, but also can improve the drug targeting of tumor cells, solve the existing clinical treatment effect on tumor. Problems of drug resistance and side effects.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含氯水溶性铂配合物及制备方法。
技术介绍
铂类抗癌药是肿瘤治疗领域具有代表性的一类药物。其属于细胞周期非特异性药物，对肉瘤，恶性上皮肿瘤，淋巴瘤以及生殖细胞肿瘤都具有治疗功效。目前世界上广泛应用于临床治疗的具有代表性的铂类抗癌药主要有，顺铂，卡铂和奥沙利铂。铂类抗癌药物的致命缺点是具有极强的毒副作用以及固有的和后续形成的耐药性问题。另外由于此类药物是金属有机化合物，所有铂类上市药物普遍存在水溶性极低的特性，下表是上述三种上市临床药物的水溶性数据：药物顺铂卡铂奥沙利铂水溶性(mg/ml)1.017.06.0研究表明，肿瘤对铂类抗肿瘤药物形成耐药性的原因包括肿瘤细胞对药物进入细胞的阻止作用和向外排斥作用从而降低铂类药物在肿瘤细胞的积蓄(HolzerAK,ManorekGH,HowellSB.MolecularPharmacology(Internet).2006；70(4):1390–4.)，因此如何有效地提高铂类药物在肿瘤细胞和肿瘤组织的选择性聚集是开发具有靶向性新一代铂类抗癌药物需要解决的关键科学问题之一。用于临床肿瘤诊断及分期检查的示踪剂18F-DG(氟代-2-脱氧-D-葡萄糖)是临床最常用的显像剂。其原理是肿瘤细胞为了维持快速增殖及转移的需要，高表达葡萄糖转运蛋白(GLUT)以吸取大量的糖分子营养物质。通过对患者注射放射性标记氟原子取代的18F-DG后，药物在肿瘤细胞蓄积，然后通过全身PET显像可以实现恶性肿瘤的诊断，良性及恶性的鉴别，临床分期，疗效评价以及检测复发等。但18F-DG只限于诊断用途其本身没有治疗效果。此外，由于过低的水溶性不仅给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很多的不利影响，比如很难把它们顺利地配制成一种方便和具有合适浓度的临床药剂。而且，过低的药物水溶性还直接影响到药物在身体内的积蓄和代谢，含有金属原子的铂类化合物尤其在药物的排泄等方面受水溶性的影响更为显著，积蓄在肾脏组织和血液里的铂类药物不能被身体及时排出形成了铂类药物普遍具有很强毒副作用的特点。以下是各种具有新型化学结构的铂类抗肿瘤药物由于水溶性不能得到改善以及由此导致的重笃药物积蓄型毒副作用而被迫中止临床试验的药品案例：(参考文献：Statusofplatinumdrugsintheclinicandinclinicaltrials,DaltonTransactions,2010,39,8113-8127.)综上所述，解决铂类药物的肿瘤靶向性和水溶性问题是目前世界上铂类抗癌药研发领域专注的最重要课题(Galanski,Markus；Keppler,BernhardKSearchingfortheMagicBullet:AnticancerPlatinumDrugsWhichCanBeAccumulatedorActivatedintheTumorTissue.Anti-CancerAgentsinMedicinalChemistry,(2007)，7,55-73)。中国专利ZL201210206008.4公开了“用于肿瘤治疗的含氯水溶性铂配合物及其制备方法”，该化合物已解决水溶性的问题，但对肿瘤靶向性和抗肿瘤效果还有待提高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够对肿瘤靶向性好和抗肿瘤效果提高的含氯水溶性铂配合物。本专利技术的第二个目的是提供一种含氯水溶性铂配合物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供一种含氯水溶性铂配合物的用途。本专利技术的技术方案概述如下：含氯水溶性铂配合物，是式(I)所示：其中:X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个C1-C8链状烷基伯胺，一个C3-C8环状烷基伯胺或X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺或顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺；其中C1-C8链状烷基伯胺优选异丙胺；C3-C8环状烷基伯胺，其中优选C3-C6环状烷基伯胺；n是1-6，n优选2或3。还可以是：X和Y相同或不同并且各自代表一个芳香胺、一个至少有一个C1-C4烷基取代的芳香胺、一个分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2相同或者不同分别表示C1-C8链状烷基或R1-NH-R2共同组成C4-C8的环状烷基仲胺、一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C1-C4烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物或X和Y一起用结构式(VIII)所示：其中D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基；X和Y一起优选：反式-(1R，2R)-环己二胺。含氯水溶性铂配合物(I)的制备方法，包括如下步骤：将式(II)化合物与调节了pH为7-9的式(III)化合物的水溶液进行反应，或将式(II)化合物与式(III)化合物在有无机碱的存在下的水中进行反应，即制成含氯水溶性铂配合物(I)；所述(II)的结构式为：式(II)中：X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个C1-C8链状烷基伯胺、一个C3-C8环状烷基伯胺或X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺或顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺；其中C1-C8链状烷基伯胺优选异丙胺；C3-C8环状烷基伯胺优选C3-C6环状烷基伯胺；还可以是：X和Y相同或不同并且各自代表一个芳香胺、一个至少有一个C1-C4烷基取代的芳香胺、一个分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2相同或者不同分别表示C1-C8链状烷基或R1-NH-R2共同组成C4-C8的环状烷基仲胺、一个具有含氮芳香族杂环化合物或至少有一个C1-C4烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、一个具有含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物或X和Y一起用结构式(VIII)所示：其中D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基；本专利技术的X和Y所表示的最佳的例子包括但不限于：X和Y各为NH3，异丙胺，环丙胺，环丁胺，环戊胺，环己胺；或者X和Y其中之一为NH3，另一个为异丙胺，环丙胺，环丁胺，环戊胺，环己胺，2-甲基吡啶；1，2-乙二胺，1，3-丙二胺，2-甲基四亚甲基二胺，1，2-环丁二胺，1，2-环戊二胺，1，2-环己二胺，1，2-环庚二胺，1，2-环辛二胺，1-氨基-2-氨甲基环己烷，1，1-二氨甲基环己烷，5，5-二氨甲基-1，3-二噁烷，2-氨甲基-吡咯烷和2-氨甲基吡啶；当上述配体化合物中含有手性中心时，可以是其中任一光学异构体或者消旋体混合物；A1和A2相同或者不同，各自代表羟基，硝基，高氯酸根，或者A1和A2共同代表硫酸根或碳酸根；(III)的结构式为：式(III)中：M代表氢原子或者元素周期表第IA族的金属原子；或者两个M共同代表一个第IIA族的金属原子；M优选氢原子、钠原子或两个M共同代表一个钡原子；n是1-6；优选2、3或4；最好是2或3；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钡或氢氧化铯；较好的是：X和Y一起为反式-(1R本文档来自技高网...

【技术保护点】
含氯水溶性铂配合物，其特征是式(I)所示：其中:X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个异丙胺、一个C3‑C6环状烷基伯胺或X和Y一起为反式‑(1R，2R)‑环己二胺，反式‑(1S，2S)‑环己二胺，顺式‑(1R，2S)‑环己二胺或顺式‑(1S，2R)‑环己二胺，消旋反式‑1，2‑环己二胺或消旋顺式‑1，2‑环己二胺；n是2或3。

【技术特征摘要】
1.含氯水溶性铂配合物，其特征是式(I)所示：其中:X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个异丙胺、一个C3-C6环状烷基伯胺或X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺或顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺；n是2或3。2.根据权利要求1所述的含氯水溶性铂配合物，其特征是所述X和Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺。3.权利要求1所述的含氯水溶性铂配合物(I)的制备方法，其特征是包括如下步骤：将式(II)化合物与调节了pH为7-9的式(III)化合物的水溶液进行反应，或将式(II)化合物与式(III)化合物在有无机碱的存在下的水中进行反应，即制成含氯水溶性铂配合物(I)；所述(II)的结构式为：式(II)中：X和Y是配位体，所述X和Y相同或不同并且各自代表一个NH3、一个异丙胺、一个C3-C6环状烷基伯胺或X和Y一起为反式-(1R...

【专利技术属性】
技术研发人员：高清志，高香倩，刘冉，刘朋兴，韩建斌，米倩，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津;12