关节炎治疗制造技术

给予一种特异性靶向IL-1α的单克隆抗体（mAb）对于治疗关节炎的关节症状和关节外症状是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】关节炎治疗相关申请的交叉引用本申请要求2010年6月18日提交的美国临时专利申请序列号61/356，176的优先权，通过引用以其全文结合在此。
本专利技术总体上涉及免疫学、炎症、关节炎、及医学领域。更具体地说，本专利技术涉及一种特异性结合白细胞介素-Ia (IL-Ια )的抗体(Ab)用来治疗关节炎的一种或多种症状的用途。
技术介绍
关节炎，在美国是残疾的最常见原因，为不同病症的集合，如骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、反应性关节炎。所有类型的关节炎以关节炎症为特征，引起该患病部位的疼痛、肿胀、发红、僵硬、以及热。由于罹患受试者因疼痛和僵硬而活动能力较低，关节炎能够间接导致肥胖症、高胆固醇、和/或心脏病。关节炎还能够引起关节外疾病，如虹膜炎、葡萄膜炎、口腔溃疡、胃肠道炎症、泌尿生殖道炎症、以及皮肤损害。对于大部分类型的关节炎，不存在治愈，并且治疗在很大程度是针对症状的，例如给予止痛药和抗炎 药。非留体抗炎药(NSAID)能够用于减轻炎症和疼痛。虽然通常是有效的，NSAID可能引起副作用，如腹痛、出血、溃疡、以及肝和肾的损伤。皮质类固醇类在减轻炎症以及关节损伤上是有效的，但能够引起许多相关的副作用，包括瘀伤、体重增长、白内障、 骨质变薄、糖尿病、以及高血压。其他通常用于治疗关节炎的药物是甲氨蝶呤、环孢菌素、环磷酰胺、来氟米特、羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶、以及米诺环素。这些药物也能够引起副作用， 如肝损伤和免疫抑制。肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂，如依那西普(恩利(Enbrel))、英夫利昔单抗(类克(Remicade))、以及阿达木单抗(修美乐(Humira))对关节炎的治疗也有用。TNF 抑制剂的副作用包括注射部位反应、心力衰竭、淋巴瘤以及感染风险增加。概述本专利技术基于的发现是，对患有关节炎的人类受试者给予一种特异性靶向IL-I α 的抗体(Ab)减少了受试者的⑶14+IL-1 α +外周血单核细胞，并且明显改善关节以及关节外部位的炎症，除了给药部位疼痛以外完全没有观察到副作用。因此，本专利技术以通过对受试者给予一种药物组合物来治疗与人类受试者中的关节炎相关的炎症病理的一种方法为特征，该药物组合物包含一种药学上可接受的载体和有效减轻受试者中的至少一种炎症病理症状的一定量的抗IL-Ια抗体。该症状可以是关节炎症，如腕关节或肩关节炎症、或眼睛炎症如葡萄膜炎。抗IL-I α抗体可以是单克隆抗体,如 IgGl0该抗IL-Ια抗体可以是设计为MABpl的单克隆抗体或包括一个或多个MABpl的互补决定区(CDR)的单克隆抗体。可以通过皮下、静脉内、肌内、眼内注射、或直接注射到发炎的关节中而将该药物CN 102946904 A书明说2/9页组合物给予该受试者。该抗体还可以局部施用于眼睛。在该方法中，该抗IL-Ια抗体有效减轻受试者中的至少一种炎症病理症状的量可以是足以使受试者的外周血抗IL-I α抗体浓度提高到至少4μ g/mL、和/或足以使受试者的⑶14+IL-1 α +外周血单核细胞的数目降低至少5%。该方法还可以包括在给予该药物组合物之后测量受试者外周血中的 ⑶14+IL-1 α +单核细胞数目的步骤，例如，其中该测量受试者外周血中的⑶14+IL-1 α +单核细胞数目的步骤是在给予该药物组合物之后的至少两个不同的时间点进行的。在另一方面，本专利技术以通过向受试者给予一种药物组合物来诱导受试者中的单核细胞空泡形成(monocyte vacuolization)的一种方法为特征,该药物组合物包含一种药学上可接受的载体和有效诱导单核细胞中的空泡形成的一定量的抗IL-I α抗体。除非另有定义，在此所使用的所有技术术语均与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的具有相同的含义。通常被理解的生物学术语的定义能够在Rieger等人的《遗传学词汇表经典遗传学以及分子遗传学》，第五版，施普林格出版社纽约，1991 (Glossary of Genetics:Classicaland Molecular, 5th edition, Springer-Verlag:New York, 1991); 和Lewin的《基因V》，牛津大学出版社:纽约，1994 (Lewin, Genes V, OxfordUniversity PressiNew York, 1994)中找到。通常被理解的医学术语的定义能够在《STEDMAN’ S医学词典》，第 27 版，Lippincott、Williams 及 Wilkins 著，2000 (Stedman，s Medical Dictionary, 27th Edition, Lippincott, ffill·iams&ffilkins, 2000)中找到。如在此所使用的，一种“抗体”(“antibody”或“Ab”)是一种免疫球蛋白(Ig)、相同的或异源的免疫球蛋白的一种溶液、或免疫球蛋白的一种混合物。一种“抗体”还可以涉及免疫球蛋白的片段和免疫球蛋白的工程化形式，如Fab、Fab’和F (ab’)2片段；以及scFv’ S、 异源耦联抗体、以及采用免疫球蛋白衍生的CDR赋予抗原特异性的类似的人工分子。一种 “单克隆抗体”(“monoclonal antibody”或“mAb”)是由一个克隆B细胞系表达的一种抗体或仅含有能够与一种特定抗原的特定表位发生免疫反应的一个抗原结合部位种类的抗体分子群。一种“多克隆抗体”(“polyclonal antibody”或“polyclonal Ab”)为异源抗体的一种混合物。典型地，一种多克隆抗体包含结合特定抗原的大量不同的抗体分子，其中这些不同的抗体的至少一些与该抗原的不同表位发生免疫反应。如在此所使用的，一种多克隆抗体可以是两种或多种单克隆抗体的混合物。一种抗体的“抗原结合部分”包含在一种抗原的Fab部分的可变区之内，并且是对抗体赋予抗原特异性的该抗体的部分(即，典型地由该抗体的重链和轻链的CDR形成的三维口袋(three-dimensional pocket))。“Fab部分”或“Fab区”为木瓜蛋白酶消化的免疫球蛋白的蛋白水解片段，该片段含有该免疫球蛋白的抗原结合部分。“非Fab部分”是不在该Fab部分之内的抗体部分，例如“Fe部分”或“Fe区”。抗体的“恒定区”是在可变区之外的抗体部分。通常包含在恒定区之内的是抗体的“效应子部分"(“effector portion”)，该效应子部分是结合负责促进免疫应答的其他免疫系统组分的抗体部分。因此，例如在一种抗体上结合补体成分或Fe受体(未经由抗原结合部分)的部位为该抗体的效应子部分。当提及一种蛋白质分子如一种抗体时，“纯化的”表示从天然伴随这些分子的成分中分离。典型地，当一种抗体或蛋白质按重量计至少大约10%(例如，9%、10%、20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99. 9%和100%)从其天然结合的非抗体蛋白质或其他4天然存在的有机分子释放时，它是纯化的。能够通过任何适当的方法，例如柱层析、聚丙烯酰胺凝胶电泳或HPLC分析来测量纯度。一种化学合成的蛋白质或在一种细胞类型中产生的其他重组蛋白是“纯化的”(在其中该蛋白质天本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·西马德，
申请(专利权)人：埃克斯生物科技公司，
类型：
国别省市：