胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了作为人纤溶酶和血浆激肽释放酶有效抑制剂的化合物，并且所述化合物能用于预防失血，以及作为纤维蛋白粘合剂的成分。本发明专利技术进一步提供了制备和使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有机化学、丝氨酸蛋白酶(特别是纤溶酶和血浆激肽释放酶)和止血领域，以及凝血级联系统和纤维蛋白溶解的治疗性调节。
技术介绍
纤溶酶(EC3. 4. 21. 7，溶纤维蛋白溶酶)是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，其影响精氨酸或赖氨酸残基处的蛋白质 裂解；其主要底物为纤维蛋白和细胞外基质(ECM)蛋白样纤连蛋白。其他的纤溶酶底物包括多种基底膜蛋白，例如层粘连蛋白和IV型胶原蛋白，以及酶原，例如尿激酶和基质金属蛋白酶的前体。血液中，纤溶酶主要负责纤维蛋白溶解，其将纤维蛋白裂解为可溶性片段。纤溶酶由其前体酶原即纤溶酶原，在纤溶酶原激活剂的裂解作用下被激活，纤溶酶原激活剂主要为丝氨酸蛋白酶，如尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)和血浆激肽释放酶(EC 3. 4.21.34 ;激肽释放酶，PK)。内源性纤溶酶抑制剂，如α 2-巨球蛋白和α 2_抗纤溶酶，通过减弱纤溶酶原激活剂的抗凝血作用，对纤维蛋白溶解的调节起关键作用。某些病理情况(高纤维蛋白溶酶血症)的特征为纤溶酶调节异常和纤维蛋白溶解的自发激活，这所导致的使创伤闭合的纤维蛋白的降解，会因纤维蛋白原降解产物的抗凝血特性而加剧，并导致凝血系统严重损伤。临床上使用抗纤维蛋白溶解药物治疗如上状况，其中常用的试剂为合成的氨基被取代的羧酸，例如对氨甲基苯甲酸、ε-氨基己酸、反-4-(氨甲基)_环己甲酸(凝血酸)。这些化合物阻碍纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而抑制纤溶酶产生，但它们不是纤溶酶的直接抑制剂，并不抑制已经生成的纤溶酶的活性。直接抗纤维蛋白溶解的是抑肽酶(TRASYL0L ，Bayer AG, Leverkusen),这是一种取自牛肺的58个氨基酸的多肽。抑肽酶对纤溶酶的抑制常数为InM，但相对无特异性它可有效抑制胰蛋白酶(Ki=O. I nM)、血浆激肽释放酶(1=30nM)，并在较小程度上抑制其他多种酶。抑肽酶主要用于减少失血，特别是在心肺转流(CPB)术下的心脏外科手术中，其中抑肽酶显著减少了围手术期输血的需要(Sodha et al. , Expert Rev. Cardiovasc.Ther.，4，151-160,2006)。抑肽酶也在其他手术中用于预防失血，其他手术例如器官移植；其也和纤维蛋白粘合剂联合使用。抑肽酶的使用存在一些缺点。由于抑肽酶分离自牛肺，所以原则上存在病原体污染和过敏反应的风险。首次给予抑肽酶时过敏性休克的发生率明显较低(〈0.1%)，但200天内重复给药后比率增加至4-5%。已有报道显示与ε-氨基己酸或凝血酸直接相比较，给予抑肽酶将导致更多的副作用(Mangano et al.，New Engl. J. Med.，354，353-365，2006)。与对照组相比，给予抑肽酶导致肾损伤而需要透析的情况加倍，且心肌梗死和类中风的发病率增加。使用纤维蛋白溶解剂保存血液的随机试验(BART)研究显示，与使用赖氨酸类似物相比，高危心脏外科患者使用抑肽酶的致死风险增加(Fergusson et al. , New Engl.J. Med.，358，2319-2331，2008)，该药物已从市场撤回。现已公开许多纤溶酶的合成抑制剂。Sanders (Sanders and Seto, J. Med.Chem.，42，2969-2976，1999)描述了具有相对低活性的4-杂环己酮衍生物，对纤溶酶的抑制常数为≥ 50 μ M15Xue (Xue and Seto, J. Med. Chem.，48，6908-6917，2005)已报道肽环己酮衍生物的IC5tl值> 2 μ Μ,但未报道进一步的研究结果。Okada(Okada et al. , Chem. Pharm.Bull. , 48, 1964-1972, 2000 ；Okada et aL. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 10, 2217-2221，2000)和 Tsuda(Tsuda et al. Chem. Pharm. Bull.，49，1457-1463，2001)描述了 4-氨甲基-环己酸衍生物，其抑制纤溶酶的IC5tl值> O. I μ Μ，但未报道这些抑制剂的临床使用情况。Stiirzebecher等描述了一系列N-端磺酰化的苯甲脒类肽对丝氨酸蛋白酶存在多种作用。其中包括Xa因子抑制剂，其用作抗凝剂和抗血栓剂(美国专利号6841701);尿激酶，其用作肿瘤抑制剂(美国专利申请公开号2005/0176993，美国专利号6624169);血浆激肽释放酶(PK)抑制剂、XIa因子和XIIa因子，其用作抗凝剂和抗血栓剂(美国专利申请公开号2006/0148901);以及蛋白裂解酶抑制剂，其用作肿瘤抑制剂(美国专利申请公开号2007/0055065)。对凝血蛋白酶抑制剂的若干研究已公开了一些化合物对纤溶酶活性的抑制常数。所讨论的所述化合物目前被作为抗血栓剂在研究，并且低水平的纤溶酶抑制更受关注。例如，凝血酶抑制剂美拉加群抑制纤溶酶的Ki值为O. 7 μ Μ,且其结构相关化合物Η317/86的抑制常数为 O. 22 μ M (Gustafsson et al.，Thromb. Haem.，79，110-118，1998)。但是，由于这两种化合物合用对蛋白酶凝血酶的抑制作用更强(Ki ( 2nM)，其给药净效应为抑制凝固。这些文献中并未提到使用上述化合物作为促凝血剂用于在例如心脏外科手术中减少失血的可能性。如上所述，抑肽酶不仅抑制纤溶酶还抑制血浆激肽释放酶(PK)。已知PK是多功能胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，其多种生理底物已知。因此，通过蛋白水解切割，PK可从高分子量激肽原释放血管活性肽缓激肽，并激活如凝血因子XII、前尿激酶、纤溶酶原和前-MMP3的酶原。因此，假定PK/激肽系统在许多病理状况中起重要作用，例如血栓栓塞、弥散性静脉内凝血、感染性休克、过敏、胃切除后综合症、关节炎和ARDS(成人呼吸窘迫综合症)(Tada et al.，Biol. Pharm. Bull, 24，520-524，2001)。因此，抑肽酶通过抑制PK的作用来抑制肽激素缓激肽的释放，继而通过激肽B2受体的激活产生多种作用。缓激肽诱导的tPA、NO和前列环素从内皮细胞的释放(Schmaier, J. Clin. Invest.，109，1007-1009，2002)影响纤维蛋白溶解、血压和炎症。现已提出通过抑制缓激肽的释放，能够减少系统性炎症过程，其为外科手术中可能发生的不良反应。多种苯甲脒，例如戊双脒和相关化合物，以及ω-氨基酯和ω-胍基烷基羧酸酯被报道为具有微摩尔Ki值的PK抑制剂(Asghar etal.,Biochim BioPhys Acta,438，250-264，1976;Muramatu and Fuji, Biochim.BioPhys.Acta,242,203-208,1971;Muramatu and Fuji,Biochim.BioPhys.Acta, 268，221-224，1972;Ohno et al. , Thromb. Res. , 19, 579-588,1980;Muramatu etal.，Hoppe-Seyler' s本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·哈罗德，M·达基施，S·杰拉科维奇克，FA·路德维格，C·里彻尔特，A·舒尔茨，A·施维尼茨，
申请(专利权)人：医药公司莱比锡有限公司，
类型：
国别省市：