丝氨酸蛋白酶抑制剂的胃内给药制造技术

本发明专利技术人意外发现通过将液体大剂量蛋白酶抑制剂制剂给予至将胰脏蛋白酶引入到胃肠道的部位的上游，可有效治疗休克和/或由休克引起的潜在的多器官衰竭。更优选地，直接给药至胃，例如，在某一治疗方案中，通过不需要提供显著量的蛋白酶抑制剂至空肠和/或回肠的这样的给药方法，通过鼻胃导管来有效治疗休克。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丝氨酸蛋白酶抑制剂的胃内给药本申请要求我们在2010年9月23日提交的同时待审的美国临时申请号61/385798和2011年8月30日提交的美国临时申请号61/529052的优先权。专利
本专利
是治疗休克的组合物和方法。专利技术背景休克是与创伤相关的情形下的一种危及生命的并发症，所述创伤包括烧伤、外科手术、局部缺血、败血症和其它危重护理应用。休克是一个广义术语，其描述一组循环的并发症，所有这些并发症都引起一般的细胞低氧，并且由于它们联合影响微循环而最终导致不可逆的心血管性虚脱。休克是一种对任何多种压力的多面性系统应答，所述压力包括能导致细胞激活和一系列相互影响的应答介质(包括细胞因子、炎症性和免疫性介质和一氧化氮(NO))的释放的刺激。在免疫应答期间，产生氧自由基和超氧化物以杀死病原体。然而，氧自由基和超氧化物也损伤宿主细胞，导致脂肪、蛋白质和核酸的氧化。所述休克的介质协调复杂的生物学相互作用和信号放大，导致对局部损伤的系统性应答。由于因素(包括休克)的多面性，治疗学的发展一直困难。大多数的治疗集中在调节单一因素(例如细胞因子、NO、内毒素)以缓解休克效应。可惜的是，抑制这些多向性因素的任何一种都是无效的。器官特异性的治疗能维持生命，但并不是一种理想的选择，因为它们通常牺牲长远的器官功能。已有建议用于休克中的一种有效的治疗分子是杀菌/渗透性增加蛋白(BPI)，它是一种涉及免疫应答的蛋白(Ammons，美国专利号6,017,881)。经常与休克相关的肠道缺血导致肠粘膜渗透性屏障的破坏，这使得细菌和/或内毒素从肠腔迁移到血管系统中。在休克期间，在门静脉已检测到内毒素，但在休克中它的作用尚未明确。BPI是一种一般从哺乳动物的多形核细胞(PMNs)的颗粒体中分离的蛋白。PMNs是涉及防护机体对抗侵入微生物的血细胞。BPI对革兰氏阴性细菌具有高度特异性，并且似乎对其它病原体或宿主细胞没有有害的作用。给予大鼠BPI导致可催化休克的其它症状的肠内局部缺血的不利生理效应的减弱。然而BPI只影响在休克中激活的途径之一，因此它的应用有限。另外，BPI通过攻击从肠内释放进入血液后的内毒素和细菌而发挥作用；因此，它不能用于预防休克的产生。在另一方法中，本专利技术人证实在休克中胰蛋白酶的作用和蛋白酶抑制剂的某些应用的保护效应，如在美国专利号6,534,283中描述的那些。通常胰酶被释放进入小肠用于消化，无不良反应。然而，在休克期间，肠的通透性屏障是弱化的，因此本专利技术人理论上推测在正常条件下不会出现的蛋白酶易感位点将会显现，组织被损坏，并且释放出作为休克的强激活剂的蛋白分解物。多种如此形成的蛋白水解产物可用作休克的介质，并且本专利技术人由此认为通过在小肠中预防蛋白酶激活或通过在小肠内抑制或消除能产生休克的激活物的蛋白酶，可最有效地治疗休克。最后，本专利技术人认为在大鼠中直接将蛋白酶抑制剂给药至小肠将能防止休克，这可由存活时间以及分子学和组织学分析两者确定。然而，虽然实验观察似乎证实蛋白酶抑制剂的至少某些效果(例如循环中性白细胞的激活的抑制，髓过氧化物酶活性的减弱)，但本专利技术人只考虑应用蛋白酶抑制剂直接给药至小肠的可能的预防性干预。因此，虽然目前有各种本领域中已知的用于治疗或预防休克的方法，但对提供用于治疗休克和休克相关病症的有效方法和组合物仍存在着需求。专利技术概述本专利技术人现已意外地发现，通过将液体大剂量蛋白酶抑制剂制剂给予至其中将胰蛋白酶引入到胃肠道的部位的上游，可有效治疗休克和/或由休克引起的潜在的多器官衰竭。更优选地，直接给药至胃，例如，在一治疗方案中，通过不需要提供显著量的蛋白酶抑制剂至空肠和/或回肠的这样的给药方法，通过鼻胃导管来有效治疗休克。因此，现在以快速、简单和有效的方式干预发展中的或急性休克是可能的。在本专利技术主题的一方面，提供一种在哺乳动物中治疗休克和/或由休克引起的潜在的多器官衰竭的方法，其中在一个步骤中，所述哺乳动物被诊断为具有休克病症。在另一步骤中，给予至少20mg/kg剂量的治疗有效量的蛋白酶抑制剂(通常为液体制剂)，其中将所述液体制剂给药至胰蛋白酶释放进入胃肠道的部位的上游；和其中在一方案下给予所述液体制剂以有效治疗休克和所述位置的潜在的多器官衰竭。因此，应清楚的是在没有给予大量的蛋白酶抑制剂至小肠的情况下，即可开始和维持休克的治疗。因此，一般优选所述位置是胃和所述给药通过鼻胃管或导管来进行。另外，所述给药可通过口服溶液或直接注射来进行。虽然一般优选每日用单一完整剂量给药，但认为多次分剂量也似乎是适合的。另外，更优选任选以分开的日剂量方式进行给药，持续至少2日，最优选至少7日和最优选至少10日内。在本专利技术主题的另一考虑方面，所述剂量是至少25mg/kg，或至少50mg/kg，或至少100mg/kg。因此，适用的液体制剂可包括浓度为0.5mM-50mM之间的所述蛋白酶抑制剂。从另一角度考虑，可在日剂量为2g-20g之间进行给药。最典型地，所述液体制剂中的蛋白酶抑制剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂，和/或可以是氨甲环酸、FOY、ANGD、卡莫司他、α-1抗-胰蛋白酶、蛇根平(serpine)和/或MMP蛋白酶抑制剂。当要求时，可给予所述哺乳动物第二种蛋白酶抑制剂制剂。这样的第二种蛋白酶抑制剂制剂则可包括与所述液体制剂中蛋白酶抑制剂相同(或不同)的蛋白酶抑制剂。另外，计划给予所述哺乳动物有效降低由于休克引起的器官损伤的量的氧载体。虽然包括各种类型的休克，但特别关注的休克病症包括外伤性休克、败血性休克、心源性休克和低血容量性休克。因此，休克病症的诊断可有很大变化。但是，一般优选所述诊断休克病症包括测定血液淀粉酶和/或血液蛋白酶活性。在本专利技术主题的一个特别优选的方面，所述哺乳动物是人，蛋白酶抑制剂是FOY，所述蛋白酶抑制剂的剂量为至少25mg/kg。最优选地，给药应为每日给予(一次)所述液体制剂至少7日，一般通过鼻胃管进行。本专利技术主题的各目标、特征、方面和优点将随着以下详述的优选实施方案、以及伴随的图示(其中如数字表示如组分等(likenumeralsrepresentlikecomponents))将变得更加清晰。附图简述图1A是根据本专利技术主题在治疗病人之前和期间白细胞(WBC)数目、淀粉酶和脂肪酶活性的时间过程图。图1B是第1日患者腹部的X-射线图，显示弥散性肠梗阻和小肠壁增厚。图1C是第16日患者腹部的X-射线图，显示肠梗阻好转。图1D是第1日患者腹部的CT扫描图，没有显示胰脏(小箭头)和肝脏之间等密度线的差异，其与胰脏炎症不一致。专利技术详述本专利技术人意外发现通过将各种蛋白酶抑制剂以非常简单的方式并以高浓度给药，可有效治疗发展中的或急性休克病症和/或由休克引起的多器官衰竭。优选将蛋白酶抑制剂直接给药至胃，最优选通过鼻胃管、口服溶液、导管或直接注射给药，剂量范围一般在10-100mg/kg之间。这种给药将不仅导致蛋白酶抑制剂的快速并简单地转运至患者，还能意外地开始和维持治疗，而不需要向小肠内提供大量药物。值得注意的是，预期由休克病症引起的副作用在所有治疗的受试者中均未观察到。基于上文，本专利技术人由此期望休克病症可通过采用口服或NG管给药方式给予很高浓度(明显高于10mg/ml)的蛋白酶抑制剂来得以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.23 US 61/385,798;2011.08.30 US 61/529,0521.一种给予个体胃部的单剂量液体制剂，其包含：聚乙二醇、治疗有效量的至少4g氨甲环酸、以及含有电解质的药学上可接受的含水载体，其中所述制剂的体积为0.25-2升。2.权利要求1的液体制剂，其中的聚乙二醇是PEG-3350。3.包含聚乙二醇、治疗有效量的至少4g氨甲环酸以及含有电解质的药学上可接受的含水载体的单剂量液体制剂在制备用于治疗至少一种休克和由休克引起的...

【专利技术属性】
技术研发人员：G施米德谢恩贝恩，A李，J魏，M常，P卡布雷尔斯，
申请(专利权)人：因弗兰马根公司，
类型：
国别省市：