本发明专利技术披露了对治疗诸如胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化等各种代谢紊乱有效的药剂。式Ⅰ所示的化合物中，ｎ是１或２ｍ是０、１、２、３或４；ｑ是０或１；ｔ是０或１；Ｒ↑［２］是具有１至３个碳原子的烷基；Ｒ↑［３］是氢、卤素、具有１至３个碳原子的烷基或具有１至３个碳原子的烷氧基；Ａ是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的１个或２个基团取代：卤素、具有１个或２个碳原子的烷基、全氟甲基、具有１个或２个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者Ａ是具有３至６个环碳原子的环烷基，该环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者Ａ是具有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的１或２个环杂原子的５元或６元杂芳环，该杂芳环通过环碳与式Ⅰ化合物的剩余部分共价键合；并且Ｒ↑［１］是氢或具有１个或２个碳原子的烷基，条件是当ｍ是０或１时，Ｒ↑［１］不是氢。或者，当Ｒ↑［１］是氢时，所述生物活性剂可以是式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
糖尿病是发病和死亡的一个主要原因。慢性升高的血糖会引起衰竭性的并发症肾病，通常需要透析或者肾移植；外周神经病变；导致失明的视网膜病变；导致截肢的腿脚溃疡；脂肪性肝病，有时发展成肝硬化；以及容易罹患冠状动脉疾病和心肌梗塞。糖尿病主要有两种类型。I型，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，它是由于胰岛中生成胰岛素的β细胞发生自身免疫性破坏而引起的。该疾病通常在儿童期或青春期发病。治疗方法主要包括每日多次注射胰岛素，同时经常检测血糖水平以指导胰岛素剂量的调节，因为过量的胰岛素会导致低血糖并且引起大脑和其他功能的损伤。II型，即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，通常在成人期发病。NIDDM与诸如脂肪组织、肌肉和肝脏等葡萄糖利用组织对胰岛素作用的抵抗有关。最初，胰岛β细胞代偿性分泌过量胰岛素。胰岛的最终损伤导致失代偿和慢性高血糖症。相反地，中度胰岛功能不全可以先于或同步于外周胰岛素抵抗。有几类药物对治疗NIDDM有效1)胰岛素释放剂，用于直接刺激胰岛素释放，但会带来患低血糖症的风险；2)膳食胰岛素释放剂，用于加强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，必须在每餐前服用；3)双胍类，包括二甲双胍，该类药物削弱了肝脏的糖异生作用(在糖尿病中，该作用悖理地升高)；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，该类药物改善对胰岛素的外周响应，但是有诸如发胖、浮肿和偶发肝毒性等副作用；5)胰岛素注射剂，在NIDDM的后期，当长期过度刺激已使胰岛衰退时，该类药物经常是必需的。在未发现显著高血糖的情况下也可能会发生胰岛素抵抗，这通常与动脉硬化症、肥胖症、高脂血症和原发性高血压有关。这一连串的异常症状构成“代谢综合征”或“胰岛素抵抗综合征”。胰岛素抵抗还与脂肪性肝病有关，脂肪性肝病可能会发展成慢性炎症(NASH“非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纤维化和肝硬化。包括但不限于糖尿病的胰岛素抵抗综合征已日趋成为40岁以上人群发病或死亡的诸多主要原因的基础。尽管有这些药物，糖尿病仍然成为主要且不断增长的公众健康问题。糖尿病的晚期并发症消耗了大量的国家卫生保健资源。需要新的口服活性治疗剂，该药物应有效地致力于克服胰岛素抵抗和胰岛衰退的主要缺陷，同时其副作用应比现有药物更少或更弱。目前对脂肪性肝病还没有安全和有效的治疗手段。因此，该治疗手段对于治疗此症是很有价值的。WO 02/100341(Wellstat Therapeutics公司)披露了例如下述酸的末端被氢或氧取代而得到的特定化合物，所述酸为例如4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-丁酸和4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。但WO02/100341没有披露下述式I范围内的化合物，所述化合物中，所述酸的末端是羟基取代的。
技术实现思路
本专利技术提供如下所述的生物活性剂。本专利技术提供了如下所述的生物活性剂在制备用于治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化的药物中的用途。本专利技术提供了对患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的下述生物活性剂。本专利技术提供药物组合物，其包含如下所述的生物活性剂和药学可接受载体。本专利技术的生物活性剂是式I所示的化合物 式I 其中n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R2是具有1至3个碳原子的烷基；R3是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的1个或2个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价键合；并且R1是氢或具有1个或2个碳原子的烷基，条件是当m是0或1时，R1不是氢。或者，当R1是氢时，所述的生物活性剂可以是式I化合物的药学可接收的盐。上述的生物活性剂在下述的一种或多种生物活性检测中具有活性，这些生物活性检测是人糖尿病和胰岛素抵抗综合征的公认的动物模型。因此，该类生物活性剂对于治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征是有效的。所有受试的示例化合物均已在其所试验的生物活性检测的至少一种中表现出活性。具体实施例方式定义本文使用的术语“烷基”指直链的或支链的烷基。已指定具有一定数量的碳原子的烷基指的是具有该特定数量的碳原子的任意烷基。例如，具有3个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；具有4个碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。本文使用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘中的一种或多种物质。本文在诸如全氟甲基或全氟甲氧基中使用的术语“全氟”指在所述的基团中所有氢原子均被氟原子取代。本文使用的术语“Ac”指CH3C(O)-基团。本文中，采用化学名称或如下所示的双字母代码表示特定化合物。化合物CR包含在如上所示的式I的范围内。BI 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-4-氧丁酸CR 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-4(R)-羟基丁酸本文使用的过渡术语“包含”是开放式的。利用该术语的权利要求可以包含除在该权利要求中提到的以外的要素。本专利技术的化合物上述的式I分子式中的星号表示手性中心。本专利技术提供式I的化合物的具有活性的外消旋物、(R)旋光异构体、(S)旋光异构体。通过使用HPLC可以分离这些旋光异构体的混合物，例如如Chirality 11420-425(1999)中所述。在上述的活性剂、用途、方法或药物组合物的一个实施方案中，n是1；q是0；t是0；R3是氢；A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。在一个更具体的实施方案中，A是2，6-二甲基苯基。该化合物的实例包括化合物CR。在本专利技术的生物活性剂的一个优选实施方案中，这些活性剂基本上(至少98％)为纯态。反应方案本专利技术的生物活性剂可以根据下述的反应方案来制备。可以通过反应方案1制备以下的式I化合物，其中m是2至4，q是0，t是0或1，n是1或2，R3是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，R1是氢或具有1个或2个碳原子的烷基；即下式化合物 其中，A如上所述。在反应方案1中，A、t、n、R3和R1如上所述。Y是离去基团，p是1至3。通过步骤(a)的反应，使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯，利用II和III的三信(Mitsunobu)缩合将式II化合物转化为式V化合物。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行。在三信反应中使用的任何常规条件均可用以进行步骤(a)的反应。也可以通过步骤(b)的反应，使用诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺、嘧啶等的适当的碱，用式IV化合物将式II化合物醚化或烷基化来制备式V的化合物。在式IV化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。以离去基团使羟基烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种生物活性剂在药物制备中的用途，所述药物用于治疗选自胰岛素抵抗综合征和包括Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病在内的糖尿病的疾病状态；或用于治疗与糖尿病相关的下述疾病状态或用于降低发展为所述与糖尿病相关的疾病状态的可能性，所述疾病状态为动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪性肝病、肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡或白内障；或用于治疗选自高脂血症、恶病质或肥胖症的疾病状态； 其中，所述活性剂是由下式表示的化合物： ＊＊＊ 式Ⅰ 其中 ｎ是１或２； ｍ是０、１、２、３或４； ｑ是０或１； ｔ是０或１； Ｒ↑［２］是具有１至３个碳原子的烷基； Ｒ↑［３］是氢、卤素、具有１至３个碳原子的烷基或者具有１至３个碳原子的烷氧基； Ａ是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的１个或２个基团取代：卤素、具有１个或２个碳原子的烷基、全氟甲基、具有１个或２个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者 Ａ是具有３至６个环碳原子的环烷基，其中，所述环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者 Ａ是具有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的１个或２个环杂原子的５元或６元杂芳环，该杂芳环通过环碳与式Ⅰ化合物的剩余部分共价键合；并且 Ｒ↑［１］是氢或具有１个或２个碳原子的烷基，条件是当ｍ是０或１时，Ｒ↑［１］不是氢； 或者，当Ｒ↑［１］是氢时，该活性剂为所述化合物的药学可接受的盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：科尔文L霍奇，沙林夏尔马，里德W冯博斯特尔，斯蒂芬D沃尔普，
申请(专利权)人：维尔斯达医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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