在5制造技术

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在5
’
位取代有乙酰乙酰基的2
’
,3
’‑
二乙酰基尿苷
[0001]用于治疗目的的尿苷经口递送受限于其生物利用度差，在人类和小鼠体内都约为7％。已发现尿苷的酯类前药可以提高其生物利用度，不过只发现一种能够为临床目的递送足够尿苷的前药，即2
’
,3
’
,5
’‑
三
‑
O
‑
乙酰基尿苷(或尿苷三乙酸酯)。尿苷三乙酸酯的经口生物利用度已被测得约为50％(Ashour，1996)。因此，尿苷的递送效率有提高的空间，这对治疗应用中需要相对大剂量的尿苷的情况很重要。

技术实现思路

[0002]本专利技术提供了一种化合物5
’‑
O
‑
(乙酰乙酰)
‑2’
,3
’‑
二
‑
O
‑
乙酰基尿苷。其提供了一种治疗或预防哺乳动物受试者的以脑代谢能量衰竭或线粒体能量储备能力下降为特征的病症的方法，包括向受试者施用能够有效治疗所述病症的量的本专利技术的化合物。本专利技术还提供了一种本专利技术的化合物，用于治疗或预防哺乳动物受试者的以脑代谢能量衰竭或线粒体能量储备能力下降为特征的病症，或用于制备用于治疗或预防上述病症的药物。并且其提供了一种药物组合物，包含本专利技术的化合物和药学上可接受的载体。本专利技术还提供了一种方法，用于生产5
’‑
O
‑
乙酰乙酰
‑2’
,3
’‑
二
‑
O
‑
乙酰基尿苷，包括以下步骤：(a)在用于生产5
’‑
O
‑
(乙酰乙酰)
‑2’
,3
’‑
O
‑
异亚丙基尿苷的条件下，将2
’
,3
’‑
O
‑
异亚丙基尿苷与2,2,6
‑
三甲基
‑
4H
‑
1,3,
‑
二氧杂环己烯
‑4‑
酮(2,2,6
‑
trimethyl
‑
4H
‑
1,3
‑
dioxin
‑4‑
one)混合于二甲基甲酰胺中；(b)在生产粗制5
’‑
O
‑
乙酰乙酰基尿苷的条件下，将步骤(a)中的5
’‑
O
‑
(乙酰乙酰)
‑2’
,3
’‑
O
‑
异亚丙基尿苷与乙酸水溶液混合；(c)将步骤(b)中的粗制5
’‑
O
‑
乙酰乙酰基尿苷溶解于二氯甲烷和吡啶的混合物中，然后加入乙酸酐并搅拌数天；(d)对步骤(c)中得到的混合物，将溶剂换成乙酸乙酯并用饱和NaHCO3中和从而产出粗制5
’‑
O
‑
乙酰乙酰
‑2’
,3
’‑
二
‑
O
‑
乙酰基尿苷。本专利技术还提供了作为粗制中间体和作为分离的化合物的5
’‑
O
‑
乙酰乙酰基尿苷。
[0003]乙酸酯取代基改善了经胃肠道至循环系统的吸收，并迅速地被非特异性酯酶活性清除。除了药理上和治疗上是中性的，乙酸酯也是一种温和的代谢产物。发现在5
’
位置上引入乙酰乙酰取代基除了对递送尿苷的适应症具有有益的药理活性外，还可以改善尿苷生物利用度使其足以用于治疗目的，在单个分子中产出双重治疗活性，因此上述发现是一个重要的进步。
附图说明
[0004]图1：尿苷前药经口施用后的小鼠血浆[尿苷+尿嘧啶][0005]UTA＝尿苷三乙酸酯(2
’
,3
’
,5
’‑
三
‑
O
‑
乙酰基尿苷)
[0006]Tri
‑
AcAcU＝2
’
,3
’
,5
’‑
三
‑
O
‑
(乙酰乙酰基)尿苷
[0007]AcAcDAU＝5
’‑
O
‑
(乙酰乙酰基)
‑2’
,3
’‑
二
‑
O
‑
乙酰基尿苷
[0008]DA
‑
HU＝2
’
,3
’‑
二
‑
O
‑
乙酰
‑5’‑
O
‑
庚酰尿苷
[0009]图2：尿苷前药经口施用后的小鼠血浆尿苷
[0010]Tri
‑
AcAcU＝2
’
,3
’
,5
’‑
三
‑
O
‑
(乙酰乙酰基)尿苷
[0011]AcAcDAU＝5
’‑
O
‑
(乙酰乙酰基)
‑2’
,3
’‑
二
‑
O
‑
乙酰基尿苷
[0012]DA
‑
HU＝2
’
,3
’‑
二
‑
O
‑
乙酰
‑5’‑
O
‑
庚酰尿苷
[0013]图3：尿苷前药经口施用后的小鼠血浆尿苷
[0014]UTA＝尿苷三乙酸酯(2
’
,3
’
,5
’‑
三
‑
O
‑
乙酰基尿苷)
[0015]DAU＝2
’3’‑
二
‑
O
‑
乙酰基尿苷
[0016]AcAcU＝5
’‑
O
‑
(乙酰乙酰基)尿苷
[0017]图4：AcAcDAU经口施用后的小鼠血浆尿苷
[0018]AcAcDAU＝5
’‑
O
‑
(乙酰乙酰基)
‑2’
,3
’‑
二
‑
O
‑
乙酰基尿苷
[0019]图5：AcAcDAU经口施用后的小鼠血浆尿嘧啶
[0020]AcAcDAU＝5
’‑
O
‑
(乙酰乙酰基)
‑2’
,3
’‑
二
‑
O
‑
乙酰基尿苷
[0021]图6：AcAcDAU经口施用后的小鼠血浆尿苷+尿嘧啶
[0022]AcAcDAU＝5
’‑
O...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物：5
’‑
O
‑
(乙酰乙酰基)
‑2’
,3
’‑
二
‑
O
‑
乙酰基尿苷。2.一种治疗哺乳动物受试者的以脑代谢能量衰竭或线粒体能量储备能力下降为特征的病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效治疗所述病症的量的权利要求1所述的化合物。3.如权利要求2所述的方法，其中，所述病症是神经病症。4.如权利要求3所述的方法，其中，所述神经病症选自遗传性的神经退行性疾病、年龄相关的神经退行性病症，以及创伤性或缺血性脑损伤。5.如权利要求4所述的方法，其中，所述神经病症是遗传性的神经退行性疾病。6.如权利要求5所述的方法，其中，所述遗传性的神经退行性疾病选自：唐氏综合征痴呆，亨廷顿病，和肌萎缩侧索硬化症。7.如权利要求4所述的方法，其中，所述神经病症是年龄相关的神经退行性病症。8.如权利要求7所述的方法，其中，所述年龄相关的神经退行性病症选自帕金森病和老年性痴呆。9.如权利要求8所述的方法，其中，所述老年性痴呆选自阿尔茨海默病和血管性痴呆。10.如权利要求4所述的方法，其中，所述神经病症是创伤性或缺血性脑损伤。11.如权利要求10所述的方法，其中，所述创伤性或缺血性脑损伤选自：创伤性脑损伤后的继发性损伤、缺氧缺血性脑病后的继发性损伤、出生窒息后的继发性损伤、缺血性卒中后的继发性损伤、出血性卒中后的继发性损伤、心脏骤停后的继发性损伤和溺水后的继发性损伤。12.如权利要求2所述的方法，其中，所述病症是神经肌肉病症。13.如权利要求12所述的方法，其中，所述神经肌肉病症选自：年龄相关的肌肉减少症、肌肉废用性萎缩、肌营养不良、强直性肌营养不良、慢性疲劳综合征和弗里德赖希共济失调。14.如权利要求2所述的方法，其中，所述病症是心力衰竭。15.如权利要求14所述的方法，其中，所述心力衰竭选自：扩张型心肌病、右心室衰竭、急性心力衰竭和慢性心力衰竭。16.如权利要求2所述的方法，其中，所述病症是原发性遗传性线粒体疾病。17.如权利要求16所述的方法，其中，所述原发性遗传性线粒体疾病选自：MELAS(线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作)、MERRF(肌阵挛性癫痫肌病伴破碎红纤维)、NARP、NARP/MILS(神经源性肌无力
‑
共济失调
‑
色素性视网膜炎/母系遗传性Leigh综合征)、LHON(Lebers遗传性视神经病变)“线粒体盲”、KSS(卡恩斯
‑
赛尔综合征)、PMPS(Pearson骨髓
‑
胰腺综合征)、PEO(进行性眼外肌麻痹)、CPEO(慢性进行性眼外肌麻痹)、Leigh综合征，MNGIE(线粒体神经胃肠型脑病综合征)、阿尔珀斯氏综合征、多mtDNA缺失综合征、MtDNA耗竭综合征、线粒体复合物I缺乏症、线粒体复合物II(SDH)缺乏症、线粒体复合物III缺乏症、线粒体复合物IV(细胞色素c氧化酶)缺乏症、线粒体复合物V缺乏症、腺嘌呤核苷酸转运蛋白(ANT)缺乏症、丙酮酸脱氢酶(PDH)缺乏症、多发性线粒体DNA缺失综合征、Barth综合征、线粒体肌病、线粒体癫痫和线粒体肾小管性酸中毒。
18.如权利要求2所述的方法，其中，所述哺乳动物受试者是人类受试者。19.如权利要求2所述的方法，其中，所述化合物经口施用。20.如权利要求19所述的方法，其中，所述化合物按照1g/m2至3g/m2的剂量施用。21.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：维尔斯达医疗公司，
类型：发明
国别省市：