胞苷衍生物和与其相关的抗病毒用途制造技术

本发明专利技术涉及胞苷衍生物，以及与其相关的组合物和方法。在某些实施方案中，本发明专利技术涉及病毒感染的治疗或预防，所述病毒感染特别是人冠状病毒、新冠病毒(SARS

【技术实现步骤摘要】
胞苷衍生物和与其相关的抗病毒用途


[0001]本专利技术涉及胞苷衍生物，以及与其相关的组合物和方法。在某些实施方案中，本专利技术涉及病毒感染的治疗或预防，所述病毒感染特别是人冠状病毒、新冠病毒(SARS
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CoV
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2)、SARS 冠状病毒和MERS冠状病毒感染。

技术介绍

[0002]人体内的冠状病毒最早于1960年代在英国被分离出来，病毒因其表面皇冠状的突起物而得名。它可能与人、猪、猫、狗、鼠和鸡的呼吸系统感染相关。SARS病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，为β属B亚群冠状病毒。病毒粒子多呈圆形，有囊膜，外周有冠状排列的纤突,分布于细胞浆中，呈圆形，病毒直径在80～120nm之间。SARS是一种起病急、传播快、病死率高的传染病，被传染的病人多数都与患者直接或间接接触，或生活在流行区内。
[0003]人感染了冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法。
[0004]Stuyver等人报告发现了β
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D
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N(4)
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羟基胞苷(NHC)具有抗瘟病毒和抗肝炎病毒的活性。 Antimicrob Agents Chemother,2003,47(1):244
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54。Constantini等人报告评估了2'
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C
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MeC、 2'
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F
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2'
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C
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MeC和NHC对诺沃克病毒的疗效。还参见Purohit等人，J Med Chem,2012,55(22): 9988
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9997；Ivanov等人，Collection of Czechoslovak Chem Commun,2006,71(7):1099
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1106；和Fox等人，JACS,1959,81:178
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87。
[0005]鉴于以上，需要用于病毒感染的新化合物和治疗方法。本文公开的化合物和方法解决了这些需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及某些胞苷衍生物、组合、药物组合物和与其相关的方法。
[0007]在某些实施方案中，本专利技术涉及具有式I的化合物，
[0008][0009]或其药学上可接受的盐、衍生物或前药其药学上可接受的盐或生理上可接受的盐，其中R1～R7为“氢”同位素(包括同位素“氕”和“氘”)的组合。
[0010]在某些实施方案中，本专利技术涉及具有式II的化合物，
[0011][0012]或其药学上可接受的盐或生理上可接受的盐，其中R1～R7为“氢”同位素(包括同位素“氕”和“氘”)的组合。
[0013]在各个不同的实施方案中，所述化合物具有以下表1中所示的结构之一。
[0014]表1代表性化合物
[0015][0016][0017][0018][0019][0020][0021]在某些实施方案中，本专利技术考虑了包含药学上可接受的赋形剂和本文公开的化合物的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂或含水缓冲剂，例如盐水或磷酸盐缓冲剂的形式。
[0022]在某些实施方案中，公开的药物组合物可包含本文公开的化合物和推进剂。在某些实施方案中，推进剂是气溶胶化推进剂，例如压缩空气、乙醇、氮气、二氧化碳、一氧化二氮、氢氟烷烃(HFA)、1,1,1,2
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四氟乙烷、l,1,l,2,3,3,3
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七氟丙烷或其组合。
[0023]在某些实施方案中，本专利技术考虑了包含本文所述的化合物或药物组合物的加压容器或非加压容器。在某些实施方案中，容器是手动泵喷雾器、吸入器、计量吸入器、干粉吸入器、喷雾器、振动筛网喷雾器、喷射喷雾器或超声波喷雾器。
[0024]在某些实施方案中，化合物或药物组合物口服施用、静脉内施用或通过肺部，即肺部施用。
[0025]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的化合物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途，所述病毒感染例如为人冠状病毒、新冠病毒(SARS
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CoV
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2)、SARS冠状病
毒和MERS冠状病毒感染。
[0026]在某些实施方案中，本专利技术涉及通过在形成本文公开的化合物的条件下混合本文公开的起始材料和试剂来制备化合物的方法。
[0027]上述新型氘代胞苷衍生物化合物的结构修饰和设计，实现了更有优势的理化性质，包括更合适的pKa和更好的化学稳定性，用于治疗冠状病毒的感染。
[0028]以下详细的说明都仅是示例性和解释性的，而非限制性的。
[0029]以下实施例，除非另外指出，否则使用的所有溶剂和试剂都是商购得到并且以原样使用。
[0030]以下描述的程序可用于合成化合物1～44。
[0031]本文采用了以下缩写:
[0032]MeCN：乙腈
[0033]MTBE：甲基叔丁基醚
[0034]DMAP：4
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二甲氨基吡啶
附图说明
图1为用化合物25治疗SARS
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CoV激发：肺出血。图2为用化合物25治疗SARS MA15病毒肺滴度。图3为肺出血评分。
具体实施方式
[0035]实施例1：
[0036]代表性路线
[0037]化合物1的合成
[0038][0039]1)化合物B的合成
[0040][0041]化学式:C
16
H
21
DN2O7[0042]分子量:355.37
[0043]在1L圆底烧瓶中装入A(25g，102.00mmol)和丙酮(700mL)。将所得浆液在室温下搅拌，并添加硫酸(0.27mL，5.12mmol)，继续搅拌18h。用100mL的三甲胺淬灭反应，无需进一步纯化用于下一步。
[0044]在1L圆底烧瓶中装入来自先前反应的反应混合物。然后添加三乙胺(71.09mL，510.08 mmol)和4
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二甲基氨基吡啶(0.62g，5.1mmol)。使用冰浴冷却烧瓶，然后缓慢添加2
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甲基丙酰基2
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丙酸甲酯(17.75g，112.22mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。减压下浓缩反应混合物，并将残留物溶解在600mL乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠盐水溶液x2、水 x2和盐水x2洗涤。有机物用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到澄清的无色油。粗产物无需纯化用于下一步。
[0045]2)化合物C的合成
[0046][0047]化学式：C
18
H
22
DN5O6[0048]分子量：406.42
[0049]在1L圆本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式I的化合物，或其药学上可接受的盐或生理上可接受的盐，其中R1～R7为“氢”同位素(包括同位素“氕”和“氘”)的组合。2.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式II的化合物，或其药学上可接受的盐或生理上可接受的盐，其中R1～R7为“氢”同位素(包括同位素“氕”和“氘”)的组合。3.根据权利要求1～2中任一项所述的药物组合物，前述药物组合物选自表1中的化合物。4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其还包含推进剂。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述推进剂是压缩空气、乙醇、氮气、二氧化碳、一氧化二氮、氢氟烷烃(HFA)、1,1,1,2
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四氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，黄铁强，王帅，
申请(专利权)人：广州谷森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：