用于全身性递送尿苷的组合物和装置制造方法及图纸

尿苷在盐水中的溶液，还可选地包含β‑羟基丁酸，可以皮下施用。描述了一种能够容纳盐水中的尿苷溶液的储液器，所述储液器与一个或多个输液针流体连接，以及配置为通过所述一个或多个输液针将所述溶液从所述储液器移至受试者体内的泵。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于全身性递送尿苷的组合物和装置
技术介绍
外伤或缺氧引起的脑损伤是不可逆的发病和死亡的主要原因。创伤性脑损伤(TBI)和缺氧-缺血性脑病(HIE)表现出相似的损伤和恢复过程，即最初的损伤(无论是外伤性的还是缺血性的)一旦稳定下来，之后往往是代谢危机阶段，和随后的始于最初损伤后几分钟到几天的继发性损伤，这可能包括线粒体衰竭、水肿(伴有随之而来的颅内压升高导致的脑血流灌注受损)、癫痫发作、兴奋性毒性损伤、细胞死亡和炎症。在HIE和TBI开始后，该继发性阶段常常促成长期或不可逆的后果，包括死亡，但也提供了可以应用神经保护剂或程序(例如脑低温)来减轻累积损伤并促进恢复的时间窗口。已显示出，腹腔内注射尿苷对TBI和HIE啮齿动物模型有一定程度的神经保护作用，能够减少细胞死亡和脑肿胀。然而，大多数或所有这类研究都是在大鼠身上进行的，这些大鼠迅速而大范围地分解尿苷(使用胞苷进行器官间嘧啶转移)，因此不能预测尿苷在人类或其他物种中的潜在活性(或缺乏活性)。尿苷降解后还可以导致大鼠中的低温(hypothermia)，这可能会混淆对保护结果的解释，因为通过冷却头部或身体而引起的低温可以显示出一些神经保护活性，这是因为它能够减少组织的能量需求。在人类中，在尝试通过静脉内输注施用尿苷时遇到问题后，临床试验中放弃了尿苷的全身性施用。在对人类进行静脉内输注尿苷的过程中，遇到了过热(hyperthermia)问题，其为剂量限制性毒性(与啮齿动物中的低温效应相反)；过热对具有脑损伤的受试者产生反作用，并可能加重急性脑创伤或缺血的损害。此外，向人类的可及外周静脉输注尿苷会引起局部静脉炎，需要通过中心静脉导管施用来克服这种副作用。由于这些原因，在20世纪90年代早期，放弃了尿苷的肠胃外施用，代之以具有口服生物利用度的尿苷前药三乙酸尿苷作为尿苷的全身性递送方法。已经提出了在TBI或HIE后支持脑能量代谢的替代性燃料，但在动物模型中也显示出不明确的结果。β-羟基丁酸(BHB)是在葡萄糖可用度降低或葡萄糖利用率受损的情况下大脑可直接使用的酮体，在脑损伤模型中同时显示出积极和有害的作用，包括在以神经保护剂量静脉内输注给药时(例如在大鼠中以30mg/kg输注BHB6小时)对血-脑屏障完整性的损害作用。为了减少TBI或HIE后的继发性脑损伤，对许多其他药物进行了试验，包括镁，镁在临床前动物模型中显示出不明确的、有时是有害的结果，在人类临床试验中没有或几乎没有益处。镁跨过血-脑屏障的运送可能会限制其有效性，尚不清楚在TBI后的脑中和在其他病理情况下观察到的镁缺乏是否是细胞损伤或能量衰竭的原因或效果。关于镁治疗TBI的临床经验的一篇综述得出结论：“没有证据支持在急性创伤性脑损伤患者中使用镁盐”(ArangoMF和BainbridgeD，“Magnesiumforacutetraumaticbraininjury(综述).CochraneDatabaseofSystematicreviews2008，第4期，文章号CD005400)。
技术实现思路
本专利技术提供一种溶液，所述溶液包含溶解在盐水溶液中的神经保护量的尿苷。本专利技术提供一种治疗受试者的急性脑损伤病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用包含溶解在盐水溶液中的神经保护量的尿苷的组合物。本专利技术提供一种用于递送尿苷的系统，所述系统包括：能够容纳溶液的储液器，所述溶液包含溶解在盐水中的尿苷，所述储液器与一个或多个输液针流体连接；以及被配置为通过所述一个或多个输液针将所述溶液从所述储液器移至受试者体内的泵。本专利技术提供一种向需要尿苷治疗的哺乳动物受试者施用尿苷的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含溶解在盐水溶液中的尿苷的药物组合物，其量足以使所述受试者的血浆尿苷浓度保持在50至150μM。附图说明图1：尿苷和外消旋MgBHB(β-羟基丁酸镁)对用60mg/Kg3-NP(3-硝基丙酸)处理的小鼠的死亡率的影响。在线粒体功能障碍的3-NP小鼠模型中，显示了用盐水(阴性对照)、皮下尿苷溶液、MgBHB·3H2O或同时用皮下尿苷溶液和MgBHB·3H2O处理的小鼠在不同时间点的百分比存活率。图2：接受60mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB)或Na(DL-BHB)328mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率。图3：接受60mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB)或Na(DL-BHB)328mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的体重变化(占基线体重的％)。图4：接受65mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB)985mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率。图5：接受70mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB)985mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率。图6：皮下施用尿苷或尿苷+Na(D-BHB)后的血浆尿苷。图7：皮下施用尿苷或尿苷+Na(D-BHB)后的血浆尿嘧啶。图8：皮下施用尿苷或尿苷+Na(D-BHB)后的血浆[尿苷+尿嘧啶]。图9：皮下施用尿苷或尿苷+Na(D-BHB)后的血浆D-β-羟基丁酸。具体实施方式在诸如创伤性脑损伤(TBI)和缺氧-缺血性脑病(HIE)(出生窒息的后果)或心脏停搏或溺水后复苏等紧急情况下，尽快开始神经保护治疗是必不可少的，在这种情况下放置中心静脉导管是有问题且危险的，特别是当需要立即关注往往伴随TBI的其他损伤时。如果TBI或HIE的受害者无意识或以其他方式丧失能力，口服尿苷前药(例如尿苷三乙酸酯)可能难以正确执行，特别是在治疗时间至关重要的紧急情况下。需要以足以保护脑和其他组织的浓度和持续时间快速、可控地全身性施用尿苷，且不会产生诸如过热或静脉炎等有害的副作用，也不需要介入中心静脉来给药。已报道，尿苷在作为口服的尿苷三乙酸酯或作为尿苷本身的腹腔注射液递送时，在一些线粒体功能障碍和急性缺氧缺血模型中提供神经保护。对于一些紧急的临床指征，例如出生窒息、卒中或创伤性脑损伤，皮下递送途径是潜在有利的，但迄今为止尚未确立通过该给药途径可以将尿苷以足够快的速度和足以提供神经保护的量递送到全身循环和脑。此前皮下尿苷在严重能量衰竭模型中的功效尚未见报道。此外，其他推测性神经保护药物的治疗活性以前没有与尿苷进行过一对一比较的测试，也没有对皮下制剂中联合使用的此类药物的组合进行过测试以确定此类组合是否具有加合性或超加合性的益处。皮下尿苷输注装置尽管对人类进行尿苷静脉施用存在问题，但对于全身性尿苷的紧急施用而言，皮下输注溶于生理盐水中的尿苷是有效且实用的。与许多药物和生物制剂不同，尿苷迅速分布到总身体水分中，并不与皮下组织结合。在一个实施方式中，输注装置通过一个或多个短的小直径输液针以受控的速率分配液体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含溶解在盐水溶液中的神经保护量的尿苷。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180201 US 62/624,911;20180808 US 62/715,8481.一种药物组合物，其包含溶解在盐水溶液中的神经保护量的尿苷。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其还包含神经保护量的β-羟基丁酸和阳离子反离子。


3.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述β-羟基丁酸是β-羟基丁酸的D对映体。


4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述阳离子反离子是Na+。


5.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述β-羟基丁酸是外消旋β-羟基丁酸。


6.如权利要求2或5所述的药物组合物，其中，所述阳离子反离子选自由Na+和Mg2+中的一个或多个组成的组。


7.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，所述溶液还包含选自由氨基酸、葡萄糖酸、焦谷氨酸、柠檬酸、乙酸和乳酸组成的组的有机阴离子。


8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述氨基酸是苏氨酸或天冬氨酸。


9.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，所述溶液还包含低温剂。


10.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，所述盐水溶液是等渗盐水或高渗盐水。


11.如权利要求1所述的药物组合物，其被配制为用于对受试者皮下施用。


12.如权利要求11所述的药物组合物，其被配制为用于皮下输注。


13.如权利要求12所述的药物组合物，其中，尿苷的量足以使施用了所述药物组合物的人类受试者的血浆尿苷保持在50至150μM的浓度。


14.如权利要求12所述的药物组合物，其中，尿苷的量足以使施用了所述药物组合物的人类受试者的血浆尿苷在200至500μM的浓度保持约1小时。


15.如权利要求12至14中任一项所述的药物组合物，其还包含100至300mg的β-羟基丁酸D对映体和阳离子反离子。


16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，所述受试者是成年人，其中所述阳离子反离子包括Mg2+，Mg2+的量在12小时的递送期内递送10至40毫当量的Mg2+。


17.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述受试者是人类儿童，其中所述阳离子反离子包括Mg2+，Mg2+的量在12小时的递送期内递送10至20毫当量的Mg2+。


18.如权利要求11所述的药物组合物，其被配制为用于皮下注射。


19.如权利要求18所述的药物组合物，其中，尿苷的量足以使施用了所述药物组合物的人类受试者的血浆尿苷在200至500μM的浓度保持约1小时。


20.如权利要求18或19所述的药物组合物，其中，所述受试者是成年人，且尿苷的量为10至40mg/kg。


21.如权利要求20所述的药物组合物，其还包含50至100mg/kg的β-羟基丁酸D对映体和阳离子反离子。


22.如权利要求21所述的药物组合物，其中，所述阳离子反离子包括10至40毫当量的量的Mg2+。


23.如权利要求18或19所述的药物组合物，其中，所述受试者是人类儿童，且尿苷的量为30至120mg。


24.如权利要求23所述的药物组合物，其还包含100至300mg的β-羟基丁酸D对映体和阳离子反离子。


25.如权利要求24所述的药物组合物，其中，所述阳离子反离子包括5至10毫当量的量的Mg2+。


26.如权利要求1至5、11至14和18至19中任一项所述的药物组合物，其用于治疗具有急性脑损伤病况的患者。


27.如权利要求26所述的药物组合物，其中，所述急性脑损伤病况选自由创伤性脑损伤、出生窒息、缺氧-缺血性脑病、卒中、由心脏停搏引起的脑损伤和由溺水引起的脑损伤组成的组。


28.一种治疗受试者的急性脑损伤病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用包含溶解在盐水溶液中的神经保护量的尿苷的组合物。


29.如权利要求28所述的方法，其中，所述组合物还包含神经保护量的β-羟基丁酸和阳离子反离子。


30.如权利要求29所述的方法，其中，所述β-羟基丁酸是β-羟基丁酸的D对映体。


...

【专利技术属性】
技术研发人员：里德·W·冯博斯特尔，R·A·加西亚·加西亚，
申请(专利权)人：维尔斯达医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US