一种硝酸甘油的外用制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种硝酸甘油的外用制剂，实现API与硝酸甘油外用制剂一体化生产，提高安全性，降低杂质含量，有利于保护环境，减少废物排放。

【技术实现步骤摘要】
一种硝酸甘油的外用制剂
本专利技术属于药剂领域，具体涉及一种硝酸甘油的外用制剂。
技术介绍
心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。硝酸甘油可直接松弛血管平滑肌特别是小血管平滑肌，使周围血管舒张，外周阻力减小，回心血量减少，心排出量降低，心脏负荷减轻，心肌氧耗量减少，因而心绞痛得到缓解。硝酸甘油能促进侧支循环的形成。舌下含服1片，2～3分钟即发挥作用，作用大约维持30分钟。硝酸甘油，又叫三硝酸甘油酯，是由甘油硝化而成。反应方程式如下：三硝酸甘油酯属于硝酸酯，硝酸酯是一类重要的有机化合物，在军工、医药、能源领域发挥着巨大的作用，多元醇硝酸酯在军工领域用作制备爆炸剂和火箭推进剂；硝酸酯在医药领域用作制备强心剂与血管扩张剂；烷基硝酸酯在石油加工领域用作制备柴油十六烷值促进剂。在硝酸酯的制备环节中，原料硝酸是强氧化试剂，它能继续氧化中间体，也就是部分硝化的单硝酸酯、二硝酸酯，还能氧化烷基醇原料，通过正反馈的方式形成CO2、H2O和N2，导致存在潜在的爆炸危险。因此，生产硝酸酯的关键步骤是提高硝化步骤的安全性和可控性。目前的常见的硝化体系包括：浓硝酸硝化、混酸硝化法、N2O5/有机溶剂体系。这些硝化体系有各自的优点和缺点，浓硝酸硝化的收率较高，但是，对于原料的适应性差。混酸硝化法的收率较高，但选择性差、产物分离困难、容易导致环境污染，不适用于水敏性和酸敏性物质。N2O5/有机溶剂体系的条件温和，对硝化酸敏性物质或水敏性物质，还能选择性硝化多官能团物质，其缺点在于，有机溶剂一般是有毒的氯代烃溶剂。为解决这些问题，现有技术公开了相关技术方案。诺贝尔炸药及系统技术有限责任公司公开了CN200580005057.X，公开了一种用于制备液态硝酸酯的方法，将醇溶液和硝化酸在微型反应器中混合，用来制备三硝化甘油或乙二醇二硝酸酯，采用了亚毫米范围的微型反应器或微型混合器，可实现明显较高的反应温度(30-50℃，而不是通常的25-30℃)，同时不会增加安全风险。诺贝尔炸药及系统技术有限责任公司的关键专利技术点包括微型反应器。微型反应器是目前化学合成的重要发展领域之一。微型反应器在DPX精细化学奥地利两合公司的CN200880122237.X同样作为专利技术点予以详细描述。在讨论微反应器出版物中，特别强调了层流的优点。现有技术非常希望雷诺数(Reynoldsnumber)显著低于1000。德国(即IMM，Mainz和ForschungszentrumKarlsruhe)和美国(即MIT和DuPont)已经开发了微反应器、微混合器和微热交换器。DPX精细化学奥地利两合公司明确指出：与在连续反应器(具体在微反应器)中使用多相体系相关的问题是两相的混合。流体移动通过反应器通常出现Taylor流或段塞流(slugflow)。这导致各相的交替离散区以相同速率流过反应器，从而允许一定程度的传质。加利福尼亚大学董事会提交了CN200610154338.8，公开了一种用于形成化学微反应器的方法，用于使液体源例如氨、甲醇和丁烷与适宜量的水混合并且通过蒸汽重整过程而产生氢燃料。FMC有限公司提交了CN200680039719.X，公开了在微反应器中经加氢通过自动氧化方法制备过氧化氢。在微反应器中用氢对包含反应性载体化合物的工作溶液加氢，随后自动氧化形成过氧化氢。微射流国际公司提交了CN200980120326.5，公开了提供了利用微反应器技术来获得进料流组分间微观和/或分子水平上的所需混合和相互作用的装置、系统和方法。康宁股份有限公司提交了CN201380010683.2，公开了一种用于在存在缓冲氧化性次卤酸溶液和氮氧化物氧化性催化剂的情况下，将至少一种化学化合物的至少一个醇基氧化成相应的羰基的方法，其中在微反应器之内实施所述方法。在常规的实验条件下，该反应具有非常高的危险性：冻结的硝化甘油机械感度比液体的要高，处于半冻结状态时，机械感度更高；受暴冷暴热、撞击、摩擦，遇明火、高热时，均有引起爆炸的危险；与强酸接触能发生强烈反应，引起燃烧或爆炸。该危险特性是硝酸甘油生产的最重要的障碍。本专利技术通过艰苦的创新，在硝酸甘油的绿色制剂连续化生产方面取得了预料不到的进展，在关键的API制备上实现了绿色、安全、无风险合成，后续将组合API与硝酸甘油制剂一体化生产，开发出可以实施连续化生产的EndtoEnd工艺，这种工艺为国内首创，为全球监管部门所鼓励，是药物生产的大势所趋。
技术实现思路
本专利技术涉及一种硝酸甘油的外用制剂，其特征在于：通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸混合；将甘油与二氯甲烷输入到混合器(2)，将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5)的一项或多项组合中，反应液在微反应器中保留，反应液从微反应器芯片输入到液液分离器(6)，酸液输入到废液处理器，有机相与水输入到混合器(7)混合后，输入到液液分离器(8)，水相输入到废液处理器，有机相与饱和食盐溶液输入到液液分离器(9)，水相输入到废液处理器，有机相通过分子筛干燥剂柱(10)，通过活性炭柱(11)，通过紫外检测器(12)检测硝酸甘油浓度，根据硝酸甘油浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13)，获得硝酸甘油二氯甲烷溶液。硝酸甘油二氯甲烷溶液进行制剂。本专利技术涉及一种硝酸甘油的外用制剂，其特征在于：通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸以1：1速度比例混合；将甘油与二氯甲烷以(0.2-2)：(2-10)速度比例输入到混合器(2)，将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液以(0.2-10)：(1-5)的速度比例输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5)的一项或多项组合中，反应液在微反应器的保留时间为10min到30min，反应液从微反应器芯片输入到液液分离器(6)，酸液输入到废液处理器，有机相与水到输入混合器(7)混合后，输入到液液分离器(8)，水相输入到废液处理器，有机相与饱和食盐溶液输入到液液分离器(9)，水相输入到废液处理器，有机相通过分子筛干燥剂柱(10)，通过活性炭柱(11)，通过紫外检测器(12)检测硝酸甘油浓度，根据硝酸甘油浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13)，获得10％浓度的硝酸甘油二氯甲烷溶液。硝酸甘油二氯甲烷溶液进行制剂。10％浓度硝酸甘油二氯甲烷溶液泵入到热融挤出仪，同时，加入乳糖颗粒，10％硝酸甘油二氯甲烷溶液与乳糖颗粒的比例为(2-20毫升)：(1-20克)，采用湿法制粒模式制粒，真空干燥，得到硝酸甘油的绿色颗粒。10％硝酸甘油二氯甲烷溶液2-5毫升，β－环糊精20-15克，聚乙烯吡咯烷酮0.1-1.0克；取β-环糊精，加入适量的注射用水，搅拌使原料完全溶解；慢慢加入硝酸甘油溶液、聚乙烯吡咯烷酮、边加边搅拌直至完全混合后，搅拌包合2-4h；真空干燥，得到硝酸甘油的绿色制剂；10％硝酸甘油二氯甲烷溶液2-20毫升，聚乙烯吡咯烷酮1-10克、乳糖2-40本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硝酸甘油的外用制剂，其特征在于：通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸混合；将甘油与二氯甲烷输入到混合器(2)，将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5)中的一项或多项组合中，反应液在微反应器中保留，反应液从微反应器芯片输入到液液分离器(6)，酸液输入到废液处理器，有机相与水输入到混合器(7)混合后，输入到液液分离器(8)，水相输入到废液处理器，有机相与饱和食盐溶液输入到液液分离器(9)，水相输入到废液处理器，有机相通过分子筛干燥剂柱(10)，通过活性炭柱(11)，通过紫外检测器(12)检测硝酸甘油浓度，根据硝酸甘油浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13)，获得硝酸甘油二氯甲烷溶液，硝酸甘油二氯甲烷溶液进行制剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种硝酸甘油的外用制剂，其特征在于：通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸混合；将甘油与二氯甲烷输入到混合器(2)，将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5)中的一项或多项组合中，反应液在微反应器中保留，反应液从微反应器芯片输入到液液分离器(6)，酸液输入到废液处理器，有机相与水输入到混合器(7)混合后，输入到液液分离器(8)，水相输入到废液处理器，有机相与饱和食盐溶液输入到液液分离器(9)，水相输入到废液处理器，有机相通过分子筛干燥剂柱(10)，通过活性炭柱(11)，通过紫外检测器(12)检测硝酸甘油浓度，根据硝酸甘油浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13)，获得硝酸甘油二氯甲烷溶液，硝酸甘油二氯甲烷溶液进行制剂。


2.根据权利要求1的一种硝酸甘油的外用制剂，其特征在于：通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸以1：1速度比例混合；将甘油与二氯甲烷以(0.2-2)：(2-10)速度比例输入到混合器(2)，将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液以(0.2-10)：(1-5)的速度比例输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5)的一项或多项组合中，反应液在微反应器的保留时间为10min到30min，反应液从微反应器芯片输入到液液分离器(6)，酸液输入到废液处理器，有机相与水到输入混合器(7)混合后，输入到液液分离器(8)，水相输入到废液处理器，有机相与饱和食盐溶液输入到液液分离器(9)，水相输入到废液处理器，有机相通过分子筛干燥剂柱(10)，通过活性炭柱(11)，通过紫外检测器(12)检测硝酸甘油浓度，根据硝酸甘油浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13)，获得10％浓度的硝酸甘油二氯甲烷溶液。


3.根据权利要求1的一种硝酸甘油的外用制剂，其特征在于：
10％硝酸甘油二氯甲烷溶液与乳糖的比例为(2-20毫升)：(1-20克)；
10％浓度硝酸甘油二氯甲烷溶液泵入到热融挤出仪，加入乳糖，采用湿法制粒模式制粒，真空干燥，得到硝酸甘油的绿色颗粒；
硝酸甘油溶液的制备方法如权利要求1所述。


4.根据权利要求1的一种硝酸甘油的外用制...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志祥，
申请(专利权)人：启东市新晨企业管理咨询有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32