包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物以及共聚氨基酸的呈可注射水溶液形式的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种呈可注射水溶液形式的组合物，其中pH包括6.0至8.0，所述组合物包含至少：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷和疏水基Hy的共聚氨基酸，其特征在于，所述组合物不包含其中等电点pI包括5.8至8.5的基础胰岛素。本发明专利技术还涉及一种组合物，其特征在于，其还包含餐时胰岛素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物以及共聚氨基酸的呈可注射水溶液形式的组合物本专利技术涉及通过注射胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物来治疗糖尿病的疗法。本专利技术涉及呈可注射水溶液形式的组合物，其中pH包括6.0至8.0，该组合物包含至少胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物以及根据本专利技术的带有羧酸根电荷和疏水基的共聚氨基酸；以及还包含胰岛素(等电点pI包括5.8至8.5的基础胰岛素除外)的组合物。本专利技术还涉及包含根据本专利技术的组合物的药物制剂。最后，本专利技术还涉及根据本专利技术的带有羧酸根电荷和疏水基的共聚氨基酸用于稳定胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物组合物以及还包含胰岛素的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物组合物的用途。在一个实施方案中，根据本专利技术的组合物不包含等电点pI包括5.8至8.5的基础胰岛素，特别是不包含甘精胰岛素。等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素表示在pH7下不溶并且其中在标准糖尿病模型中作用持续时间包括8至24小时或大于24小时的胰岛素。1型糖尿病是一种自身免疫疾病，可导致胰岛β细胞的破坏。已知这些细胞可产生胰岛素，胰岛素的主要作用是调节外周组织中的葡萄糖利用(Gerich1993Controlofglycaemia)。因此，1型糖尿病患者患有慢性高血糖症，并且需要自我施用外源胰岛素来限制该高血糖症。胰岛素疗法显著地帮助改变了这些患者的预期寿命。然而，通过外源胰岛素进行血糖控制不是最佳的，特别是在进餐后。这与这些患者在进餐后会产生胰高血糖素这一事实有关，胰高血糖素会引起储存在肝脏中的一部分葡萄糖释放，而在健康受试者中不会发生这种情况。这种胰高血糖素介导的葡萄糖产生会使这些患者的血糖调节问题恶化。已经证明胰淀素(胰岛β细胞产生的另一种激素，因此在1型糖尿病患者中也缺乏)在餐后血糖调节中起关键作用。胰淀素(也称为“胰岛淀粉样多肽”或IAPP)是37个氨基酸的肽，与胰岛素共同储存和共同分泌(Schmitz2004AmylinAgonists)。该肽被描述为阻断胰岛α细胞产生胰高血糖素。因此，胰岛素和胰淀素具有互补和协同作用，因为胰岛素帮助降低血糖浓度，而胰淀素通过抑制内源胰高血糖素的产生(分泌)来帮助降低内源葡萄糖进入血液。对于用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，餐后血糖调节这一问题相对类似，他们所患的疾病导致β细胞质量损失非常显著，因此导致产生胰岛素和胰淀素的能力损失非常显著。人胰淀素在溶解性和稳定性方面的特性不符合药物要求(GoldsburyCS，CooperGJ，GoldieKN，MullerSA，SaafiEL，GruijtersWT，MisurMP，EngelA，AebiU，KistlerJ：Polymorphicfibrillarassemblyofhumanamylin.JStructBiol119：17-27，1997)。已知胰淀素会形成淀粉样纤维，从而导致形成不溶于水的斑块。尽管它是天然激素，但是有必要开发类似物来解决这些溶解性问题。因此，胰淀素的物理化学特性使其无法使用：胰淀素在酸性pH下仅稳定约十五分钟，在中性pH下稳定不到一分钟。Amylin公司开发了一种胰淀素类似物普兰林肽，用以纠正人胰淀素缺乏稳定性的问题。该产品以商品名Symlin出售，于2005年获得FDA的批准用于治疗1型和2型糖尿病。该产品必须在餐前一小时内每天三次皮下施用，以改善餐后血糖控制。该肽在酸性pH下配制，并且被描述为在溶液的pH大于5.5时原纤化。在专利US5,686,411中描述了类似物变体。因此，当设想在中性pH下配制时，该类似物在稳定性方面不能令人满意。迄今为止，还没有方法稳定人胰淀素，以用其制备药物产品。然而，对于患者来说，使用人源形式的这种生理激素将是有利的。能够在中性pH下配制类似物或胰淀素受体激动剂也将是有利的。此外，当将在餐前施用胰淀素、胰淀素类似物或胰淀素受体激动剂以及餐时胰岛素时，能够在水溶液中将这两种物质混合将是有益的。这将使得可以进一步模拟生理学，因为这两种激素由β细胞响应于进餐而共同分泌，以改善餐后血糖控制。然而，考虑到出于化学稳定性的原因，餐时胰岛素溶液的pH接近中性这一事实，不可能获得在溶解性和稳定性方面满足药物要求的水溶液。为此，ROCHE的专利申请US2016/001002描述了一种泵，该泵包含两个单独的贮存器，以便能够利用单个医疗装置共同施用这两种激素。然而，该专利没有解决在溶液中混合这两种激素的问题，在溶液中混合这两种激素将使得可以利用市场上仅包含一个贮存器的常规泵来施用它们。XERIS的专利申请WO2013067022提供了一种使用有机溶剂代替水来解决胰淀素的稳定性及其与胰岛素的相容性方面的问题的方案。没有水似乎解决了稳定性问题，但是使用有机溶剂造成了糖尿病患者长期使用安全性方面的问题，并且还造成了与标准医疗装置在所用管材、密封件和增塑剂方面的相容性问题。NOVONORDISK的专利申请WO2007104786描述了一种通过添加衍生自甘油磷酸甘油、特别是二肉豆蔻酰基甘油磷酸甘油(DMPG)的磷脂来稳定普兰林肽(一种胰淀素类似物)和胰岛素的溶液的方法。然而，该解决方案需要使用大量的DMPG，这可能会造成局部耐受性方面的问题。此外，DMPG会导致组合物在0-4℃下表现出相对差的物理稳定性，如申请WO2018122278中所述。就本申请人所知，还没有令人满意的方法在水溶液中组合餐时胰岛素和人胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，以适合用常规装置施用。酸性制剂pH和快速原纤化是获得基于胰淀素和普兰林肽的处于中性pH下的药物制剂的障碍，也是将胰淀素或普兰林肽与其他活性药物成分、特别是肽或蛋白质组合的障碍。本申请人观察到，令人惊讶的是，根据本专利技术的共聚氨基酸在6至8的中性pH下稳定胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物组合物。实际上，包含与根据本专利技术的共聚氨基酸组合的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物随时间表现出增加的稳定性，这对于药物开发具有重要意义。本申请人还观察到，根据本专利技术的共聚氨基酸进一步使得可以获得包含餐时胰岛素以及胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物，所述组合物是澄清的并且具有增强的原纤化稳定性。测量蛋白质或肽稳定性的常规方法包括使用硫黄素T(也称为ThT)测量原纤维形成。该方法使得可以在能够加速该现象的温度和搅拌条件下通过测量荧光的增加来测量原纤维形成前的潜伏期。根据本专利技术的组合物在原纤维形成之前的潜伏期明显长于感兴趣的pH下的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的潜伏期。根据本专利技术的组合物在所需pH下表现出令人满意的物理稳定性和任选的化学稳定性。在一个实施方案中，本专利技术涉及一种呈可注射水溶液形式的组合物，其中pH包括6.0至8.0，该组合物包含至少：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷和至少一个根据式X的疏水基-Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据式I的共聚氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.呈可注射水溶液形式的组合物，其中pH包括6.0至8.0，所述组合物包含至少：/n-胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；/n-带有羧酸根电荷和至少一个根据式X的疏水基-Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据式I的共聚氨基酸：/n[Q(PLG)

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180629 EP 18181028.4;20171207 US 62/606,1391.呈可注射水溶液形式的组合物，其中pH包括6.0至8.0，所述组合物包含至少：
-胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；
-带有羧酸根电荷和至少一个根据式X的疏水基-Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据式I的共聚氨基酸：
[Q(PLG)k][Hy]j[Hy]j’
式I
其中：
-j≥1；0≤j’≤n’1且j+j’≥1，并且k≥2
-所述根据式I的共聚氨基酸带有至少一个疏水基-Hy、羧酸根电荷并且由至少两条通过至少二价直链或支链基团或间隔基Q[-*]k结合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG组成，所述基团或间隔基由以下项组成：包含一个或多个选自由氮和氧原子组成的组的杂原子和/或带有一个或多个由氮和氧基团组成的杂原子的烷基链，以及/或者带有一个或多个由氮和氧原子组成的杂原子和/或羧基官能团的基团。
-所述基团或间隔基Q[-*]k通过酰胺官能团与至少两个谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG结合，并且
-所述酰胺键结合与所述至少两条谷氨酸或天冬氨酸单元链结合的所述基团或间隔基Q[-*]k由分别由所述基团或间隔基Q[-*]k的前体Q’或由谷氨酸或天冬氨酸单元所带的胺官能团与酸官能团之间的反应产生，
-所述疏水基-Hy与末端“氨基酸”单元结合，且此时j≥1，或者与由所述谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG中的一条链所带的羧基官能团结合，且此时j’＝n’1，并且n’1是带有疏水基-Hy的单体单元的平均数。


2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述基团或间隔基Q[-*]k选自根据式II的基团：
Q[-*]k＝([Q’]q)[-*]k式II
其中1≤q≤5。


3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述基团Q’相同或不同，选自由根据下式III至VII的基团组成的组，以通过以下形成Q[-*]k



其中1≤t≤8
根据式IV的基团：



其中：
u”1或u”2中的至少一者不同于0。
如果u”1≠0，则u’1≠0，并且如果u”2≠0，则u’2≠0，
u’1和u’2相同或不同，
2≤u≤4，
0≤u’1≤4，
0≤u”1≤4，
0≤u’2≤4，
0≤u”2≤4；
根据式V的基团：



其中：
v、v’和v”相同或不同，是≥0的整数，
v+v’+v”≤15，
根据式VI的基团：



其中：
w’1不同于0，
0≤w”2≤1，
w1≤6且w’1≤6，并且/或者w2≤6且w’2≤6
其中Fx＝Fa、Fb、Fc、Fd、Fa’、Fb’、Fc’、Fc”和Fd’相同或不同，表示官能团-NH-或-CO-，并且Fy表示三价氮原子-N＝，
两个基团Q’通过羰基官能团Fx＝-CO-与胺官能团Fx＝-NH-或Fy＝-N＝之间的共价键结合在一起，从而形成酰胺官能团。


4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述疏水基-Hy选自根据如下定义的式X的基团：
-



其中
-GpR选自根据式VII、VII’或VII”的基团：



-GpG和GpH相同或不同，选自根据式XI或XI’的基团：

＊-NH-G-NH-＊式XI’
-GpA选自根据式VIII的基团



其中A’选自根据VIII’、VIII”或VIII”’的基团



--GpL选自根据式XII的基团



-GpC是根据式IX的基团：



-*表示酰胺官能团所结合的不同基团的结合位点；
-a是等于0或1的整数，并且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、2或3的整数；
-b是等于0或1的整数；
-c是等于0或1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或2；
-d是等于0、1或2的整数；
-e是等于0或1的整数；
-g是等于0、1、2、3、4、5或6的整数；
-h是等于0、1、2、3、4、5或6的整数；
-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0，则l’＝1，并且如果l＝1，则l’＝2；
-l’是等于1或2的整数；
-r是等于0、1或2的整数，并且
-s’是等于0或1的整数；
-A、A1、A2和A3相同或不同，是包含1至8个碳原子并且任选地被来自饱和环、不饱和环或芳族环的基团取代的直链或支链烷基基团；
-B是选自由包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团或者任选地包含芳族核的含有1至9个碳原子的直链或支链烷基基团组成的组的基团；
-Cx是任选地包含环状部分的直链或支链一价烷基基团，其中x表示碳原子数，并且：
■当所述疏水基-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，
■当所述疏水基-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，
■当所述疏水基-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，
■当所述疏水基-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，
■当所述疏水基-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11，
-G是具有1至8个碳原子的支链烷基基团，所述烷基基团带有一个或多个游离羧酸官能团。
-R是选自由包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基基团、包含1至12个碳原子的带有一个或多个官能团-CONH2的直链或支链二价烷基基团或者包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团组成的组的基团：
-根据式X的一个或多个疏水基-Hy以如下方式与所述PLG结合：
○经由所述疏水基-Hy的羰基与所述PLG所带的氮原子之间的共价键，从而形成从所述PLG所带的胺官能团与所述疏水基-Hy的前体Hy’所带的酸官能团反应获得的酰胺官能团，以及
○经由所述疏水基-Hy的氮原子与所述PLG所带的羰基之间的共价键，从而形成从所述疏水基-Hy的前体Hy’的胺官能团与所述PLG所带的酸官能团的反应获得的酰胺官能团，
-疏水基的数量与谷氨酸或天冬氨酸单元的数量之间的比率M为0＜M≤0.5；
-当共聚氨基酸带有多个疏水基时，则它们相同或不同，
-所述PLG链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP包括5至250；
-所述游离羧酸官能团为选自由Na+和K+组成的组的碱阳离子盐的形式。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述带有羧酸根电荷和至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXa的共聚氨基酸：



其中，
●D独立地表示基团-CH2-(天冬氨酸)或基团-CH2-CH2-(谷氨酸)，
●X表示选自包括碱阳离子的组的阳离子实体，
●Ra和R’a相同或不同，是疏水基-Hy，或选自由H、C2至C10直链酰基基团、C3至C10支链酰基基团、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组的基团，
Ra和R’a中至少一者是疏水基-Hy，
●Q和-Hy如上定义。
●n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数，并且5≤n+m≤250。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述带有羧酸根电荷和疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸



其中：
●D独立地表示基团-CH2-(天冬氨酸)或基团-CH2-CH2-(谷氨酸)，
●X表示选自包括碱阳离子的组的阳离子实体，
●Ra和R’a相同或不同，是疏水基-Hy，或选自由H、C2至C10直链酰基基团、C3至C10支链酰基基团、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组的基团，
Ra和R’a中至少一者是疏水基-Hy，
●Q和Hy如上定义，
●n1+m1表示带有基团-Hy的所述共聚氨基酸的所述PLG链的谷氨酸单元或天冬氨酸单元的数量，
●n2+m2表示不带有基团-Hy的所述共聚氨基酸的所述PLG链的谷氨酸单元或天冬氨酸单元的数量，
●n1+n2＝n’且m1+m2＝m’
●n’+m’表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈友平，罗曼·诺埃尔，亚历山大·盖斯勒，沃尔特·罗格，里夏尔·沙尔韦，尼古拉斯·劳伦特，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR