治疗代谢病症的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及药物级酸和pH缓冲剂的稳定的治疗组合物。本发明专利技术还涉及通过施用本发明专利技术的组合物来治疗线粒体疾病、代谢病症、糖尿病性病症和心血管病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗代谢病症的组合物和方法
本专利技术涉及含有药物级酸和pH缓冲剂的稳定的治疗组合物。本专利技术还涉及以线粒体功能障碍、代谢疾病、糖尿病疾病、心血管疾病以及骨和组织建模功能障碍为特征的病症和紊乱的治疗方法，所述方法包括：给予本专利技术的组合物。
技术介绍
内环境稳定是生物体在其内部环境中保持平衡或稳定的条件，特别是在面对外部变化时。人体内的稳态控制系统的一些例子包括恒定的体温、血糖水平和细胞外离子种类浓度的调节。酸碱稳态与细胞外液中的酸碱的正确平衡有关，即细胞外液的pH值。在人体内，血浆的pH值约为7.4，并通过三个相互关联的控制系统严密地保持在该值附近：1)缓冲剂，包括碳酸氢盐、磷酸盐和蛋白质；2)呼吸系统，影响血浆中二氧化碳的分压；3)肾系统，排出废酸和碱。酸稳态也受代谢负荷的影响，代谢负荷是体内酸的主要来源。例如，高糖饮食可以增加来自代谢源的总酸负荷，从而对酸稳态控制机制造成更大的负担。这些控制系统和因子中的低效率会增加酸性物质，例如，来自代谢源的酸性物质，可能会逐渐导致不稳定的内部环境，这增加患病风险，或加重现有症状。这些低效率可能是由自然衰老过程造成的，也可能是由各种生活方式的选择自己造成的。例如，随着时间的推移，高糖饮食和久坐的生活方式可能导致胰岛素不敏感和II型糖尿病的发展。糖尿病与其它疾病有关，例如，肥胖、高血压、高脂血症、脂肪肝、肾病、神经病、肾功能衰竭、视网膜病变、糖尿病性溃疡、白内障、胰岛素抵抗综合征、恶病质、糖尿病性足溃疡和糖尿病性腿溃疡。心血管疾病也可能由饮食不良和久坐的生活方式引起，包括冠心病(心脏病发作)、脑血管病、血压升高(高血压症)、外周动脉疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病和心力衰竭。心脏、动脉和静脉的这种功能失调状态损害了向生命维持器官的供氧，包括大脑和心脏本身。心脏病发作和中风主要是由于血管内壁堵塞，阻止血液流向心脏或大脑。动脉硬化(又称动脉粥样硬化)是一种分别涉及脂肪或斑块沉积过量累积的疾病，会导致向组织供应含氧血液的静脉变窄。例如，在为心脏服务的动脉中，这可能导致缺血性心脏病，即心脏血流受阻。过多的脂肪或斑块堆积也可能导致高血压(高血压症)，这种疾病被称为“沉默的杀手”，因为第一个警告信号是心绞痛发作、致命的心脏病发作或中风。肾脏疾病、肥胖、糖尿病、吸烟、过量饮酒、压力、甲状腺和肾上腺问题也会加重高血压症状。这些情况和许多其它情况是由低效、无效或压力过大的稳态过程引起的。随着时间的推移，由此产生的失衡会对细胞和细胞内水平造成损害。通常，细胞修复机制如此受损，以至于细胞无法恢复，或者导致损伤的机制轻易地压垮了细胞。活细胞损伤的临床意义表现为病变细胞或潜在疾病的症状。有利于的是开发这样的方法，其促进对细胞损伤的抑制或促进恢复。本公开的主题全部或部分地解决了本领域的这些及其它需要。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供满足上述需要的解决方案。为此目的，本专利技术提供了一种经配制用于静脉给药于受试者的稳定的治疗组合物，其包含静脉内缓冲溶液，所述静脉内缓冲溶液包含在无菌水溶液中的至少一种药物级酸和至少一种药物级pH缓冲剂，其中，所述静脉内缓冲溶液中的药物级酸和药物级pH缓冲剂的浓度足以在给予受试者时提供60mmol/L至3000mmol/L的总可滴定酸含量，其中，所述药物级酸和所述药物级pH缓冲剂的选择有效地提供pH值在4至7.7之间的缓冲溶液。在一些实施方案中，医药级酸为盐酸、抗坏血酸、乙酸、(其它生理学可接受的酸)或其组合。在一些实施方案中，至少一种pH缓冲剂是碳酸氢钠、磷酸盐、有机酸、有机胺、氨、柠檬酸盐缓冲剂、产生特定碱性条件的合成缓冲剂(例如，三羟甲基氨基甲烷)、(其它生理学可接受的缓冲剂)或其组合。在一些实施方案中，所述组合物还包括一种或多种选自维生素、盐、酸、氨基酸或其盐以及稳定的氧化物的组分。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含抗环血酸。在一些实施方案中，所述组合物包括脱氢抗坏血酸。在一些实施方案中，所述组合物包括其它公认的抗氧化剂防御化合物，包括非酶化合物，例如，生育酚(aTCP)、辅酶Q10(Q)、细胞色素c(C)和谷胱甘肽(GSH)，以及酶组分，包括二氧化锰歧化酶(MnSOD)、催化酶(Cat)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶(PGPX)、谷胱甘肽还原酶(GR)；过氧化物酶(PRX3/5)、谷氧还蛋白(GRX2)、硫氧还蛋白(TRX2)和硫氧还蛋白还原酶(TRXR2)。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含钠盐、镁盐、钾盐和钙盐中的一种或多种。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含维生素B、维生素C和维生素K中的一种或多种。在一些实施方案中，所述组合物以低渗、等渗或高渗形式配制。在一些实施方案中，所述组合物被配制为静脉内递送、推注递送、皮肤递送、口服递送、耳部递送、栓剂递送、含服递送、眼部递送或吸入递送形式。在一些实施方案中，所述组合物被配制为局部液体剂、凝胶或糊剂。在一些实施方案中，所述组合物被配制为滴眼剂形式，用于眼部给药。在一些实施方案中，将所述组合物冷冻干燥或冷冻。在一些实施方案中，所述组合物保存在遮光瓶中。在一些实施方案中，将两个或更多个小瓶中的组分组合，形成所述组合物。在另一方面，本专利技术提供了一种经配制用于静脉给予受试者的稳定的治疗组合物，其包含900±90mg药物级L-抗坏血酸；63.33±6.33mg硫胺素HCl；808±80.8mg硫酸镁；1.93±0.193mg氰钴胺素；119±11.9mg烟酰胺；119±11.9mg吡哆醇HCl；2.53±0.253mg核黄素5'磷酸；2.93±0.293mgD-泛酸钙；840±84mg碳酸氢钠；4.5±0.45mM的HCl；以及水，其量为使组合物的最终体积为20mL。在本专利技术的一个实施方案中，所述组合物进一步包含100±10mg的脱氢抗坏血酸。在另一个方面，本专利技术提供了治疗或改善受试者的酸中毒的方法，所述方法包括：给予受试者稳定的治疗组合物，所述治疗组合物包含静脉内缓冲溶液，所述静脉内缓冲溶液包含在无菌水溶液中的至少一种药物级酸和至少一种药物级pH缓冲剂，其中，所述静脉内缓冲溶液中的药物级酸和药物级pH缓冲剂的浓度足以在给予受试者时提供60mmol/L至3000mmol/L的总可滴定酸含量，其中，所述药物级酸和所述药物级pH缓冲剂的选择有效地提供pH值在4至7.7之间的缓冲溶液。在另一个方面，本专利技术提供了治疗或改善受试者的碱过量的方法，所述方法包括：给予受试者稳定的治疗组合物，所述治疗组合物包含静脉内缓冲溶液，所述静脉内缓冲溶液包含在无菌水溶液中的至少一种药物级酸和至少一种药物级pH缓冲剂，其中，所述缓冲溶液中的药物级酸和药物级pH缓冲剂的浓度足以在给予受试者时提供60mmol/L至3000mmol/L的总可滴定酸含量，其中，所述药物级酸和所述药物级pH缓冲剂的选择有效地提供pH值在4至7.7之间的缓冲溶液。在另一个方面，本专利技术提供了提高受试者血氧的方法，所述方法包括：给予受试者稳定的治疗组合物，所述治疗组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.经配制用于静脉内给予受试者的稳定的治疗组合物，其包含静脉内缓冲溶液，所述缓冲溶液包含在无菌水溶液中的至少一种药物级酸和至少一种药物级pH缓冲剂，/n其中，所述药物级酸和药物级pH缓冲剂在缓冲溶液中的浓度足以在给予受试者时提供60mmol/L至3000mmol/L的总可滴定酸含量，/n其中，所述药物级酸和药物级pH缓冲剂的选择有效地提供pH值在4至7.7之间的缓冲溶液。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171207 US 62/595,9091.经配制用于静脉内给予受试者的稳定的治疗组合物，其包含静脉内缓冲溶液，所述缓冲溶液包含在无菌水溶液中的至少一种药物级酸和至少一种药物级pH缓冲剂，
其中，所述药物级酸和药物级pH缓冲剂在缓冲溶液中的浓度足以在给予受试者时提供60mmol/L至3000mmol/L的总可滴定酸含量，
其中，所述药物级酸和药物级pH缓冲剂的选择有效地提供pH值在4至7.7之间的缓冲溶液。


2.权利要求1的组合物，其中，所述药物级酸是盐酸、抗环血酸、乙酸、(其它生理学可接受的酸)或其组合。


3.权利要求1的组合物，其中，所述至少一种pH缓冲剂是碳酸氢钠、磷酸盐缓冲剂、氢氧化钠、有机酸、有机胺、氨、柠檬酸盐缓冲剂、产生特定碱性条件的合成缓冲剂(例如，三-羟甲基氨基甲烷)、(其它生理学可接受的缓冲剂)或其组合。


4.权利要求1的组合物，进一步包含一种或多种选自维生素、盐、酸、氨基酸或其盐以及稳定的氧化物的组分。


5.权利要求4的组合物，进一步包含抗环血酸。


6.权利要求4的组合物，进一步包含脱氢抗坏血酸。


7.权利要求4的组合物，进一步包含其它公认的抗氧化剂防御化合物，包括非酶化合物，例如，生育酚(aTCP)、辅酶Q10(Q)、细胞色素c(C)和谷胱甘肽(GSH)，以及酶组分，包括二氧化锰歧化酶(MnSOD)、催化酶(Cat)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶(PGPX)、谷胱甘肽还原酶(GR)；过氧化物酶(PRX3/5)、谷氧还蛋白(GRX2)、硫氧还蛋白(TRX2)和硫氧还蛋白还原酶(TRXR2)。


8.权利要求4的组合物，进一步包含钠盐、镁盐、钾盐和钙盐中的一种或多种。


9.权利要求4的组合物，进一步包含维生素B、维生素C和维生素K中的一种或多种。


10.权利要求1的组合物，其中，所述组合物被配制为静脉内递送、推注递送、皮肤递送、口服递送、耳部递送、栓剂递送、含服递送、眼部递送或吸入递送形式。


11.权利要求1的组合物，其中，将该组合物配制成局部液体剂、凝胶剂或糊剂。


12.权利要求1的组合物，其中，将该组合物配制为滴眼剂形式用于眼部给药。


13.权利要求4的组合物，其被配制为低渗、等渗或高渗形式。


14.权利要求1的组合物，其中，所述静脉内给药是推注递送形式。


15.权利要求1的组合物，其中，将所述组合物冻干或冷冻。


16.权利要求1的组合物，其中，将所述组合物保存在遮光小瓶中。


17.权利要求1的组合物，其中，所述组合物通过将两个或更多个小瓶的组分组合而形成。


18.经配制用于静脉内给予受试者的稳定的治疗组合物，其包含药物级的以下物质：
L-抗坏血酸，900±90mg；
硫胺素HCl，63.33±6.33mg；
硫酸镁，808±80.8mg；
氰钴胺素，1.93±0.193mg；
烟酰胺，119±11.9mg；
吡哆醇HCl，119±11.9mg；
核黄素5’磷酸，2.53±0.253mg；
D-泛酸钙，2.93±0.293mg；
碳酸氢钠，840±84mg；
HCl，4.5±0.45mm；和
水，其量为使获得的最终组合物体积为20mL。


19.根据权利要求18的组合物，进一步包含100±10mg的脱氢抗坏血酸。


20.治疗或改善受试者的酸中毒的方法，所述方法包括：给予受试者稳定的治疗组合物，所述治疗组合物包括静脉内缓冲溶液，所述静脉内缓冲溶液包含在无菌水溶液中的至少一种药物级酸和至少一种药物级pH缓冲剂，
其中，所述缓冲溶液中的药物级酸和药物级pH缓冲剂的浓度足以在给予受试者时提供60mmol/L至3000mmol/L的总可滴定酸含量，
其中，所述药物级酸和药物级pH缓冲剂的选择有效地提供pH值在4至7.7之间的缓冲溶液。


21.治疗或改善受试者的碱过量的方法，所述方法包括：给予受试者稳定的治疗组合物，所述治疗组合物包括静脉内缓冲溶液，所述静脉内缓冲溶液包含在无菌水溶液中的至少一种药物级酸和至少一种药物级pH缓冲剂，
其中，所述缓冲溶液中的药物级酸和药物级pH缓冲剂的浓度足以在给予受试者时提供60mmol/L至3000mmol/L的总可滴定酸含量，
其中，所述药物级酸和药物级pH缓冲剂的选择有效地提供pH值在4至7.7之间的缓冲溶液。


22.提高受试者的血氧的方法，所述方法包括：给予受试者稳定的治疗组合物，所述治疗组合物包括静脉内缓冲溶液，所述静脉内缓冲溶液包含在无菌水溶液中的至少一种药物级酸和至少一种药物级pH缓冲剂，
其中，缓冲溶液中的药物级酸和药物级pH缓冲剂的浓度足以在给予受试者时提供60mmol/L至3000mmol/L的总可滴定酸含量，
其中，所述药物级酸和药物级pH缓冲剂的选择有效地提供pH值在4至7.7之间的缓冲溶液。


23.根据权利要求22的方法，其中，所述方法包括提高受试者静脉血中的pO2。


24.治疗或改善有需要的受试者的线粒体紊乱、代谢紊乱、与糖尿病相关的疾病或心血管功能障碍的方法，所述方法包括：给予所述受试者稳定的治疗组合物，所述治疗组合物包含静脉内缓冲溶液，所述静脉内缓冲溶液包含在无菌水溶液中的至少一种药物级酸和至少一种药物级pH缓冲剂，
其中，所述缓冲溶液中的药物级酸和药物级pH缓冲剂的浓度足以在给予受试者时提供60mmol/L至3000mmol/L的总可滴定酸含量，
其中，所述药物级酸和药物级pH缓冲剂的选择有效地提供pH值在4至7.7之间的缓冲溶液。


25.权利要求24的方法，其中，代谢紊乱是糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、高脂质血症或高脂蛋白血症。


26.权利要求24的方法，其中，与糖尿病相关的病症是高血压、高脂血症、脂肪肝疾病、肾病、神经病变、肾衰竭、视网膜病变、糖尿病性溃疡、白内障、胰岛素抵抗综合征和恶病质。


27.权利要求24的方法，其中，心血管功能障碍是冠心病、脑血管疾病、高血压症、外周动脉疾病、动脉闭塞疾病、心绞痛、风湿性心脏病、先天性心脏病、心力衰竭、心功能不全、心悸、室上性心动过速、纤维性颤动、晕厥、眩晕、疲劳、偏头痛、血液总胆固醇和/或LDL胆固醇水平高、HDL胆固醇水平低、脂蛋白水平高、心脏感染例如心脏炎和心内膜炎、糖尿病性溃疡、血栓性静脉炎、雷诺病、神经性厌食症、跛行、坏疽、动脉粥样硬化和外周动脉疾病。


28.权利要求24的方法，其中，所述线粒体疾病是神经退行性疾病、心血管疾病、代谢综合征、自身免疫疾病、神经行为或精神疾病、胃肠障碍、疲劳疾病、慢性肌肉骨骼疾病或慢性感染。


29.权利要求24的方法，其中，所述组合物进一步包含脱氢抗坏血酸。


30.权利要求24的方法，进一步包含镁离子源、钾离子源和钙离子源中的一种或多种。


3...

【专利技术属性】
技术研发人员：J欧文，HJP范维克，BD德诺姆，ML范维克，P帕库尔特，MA沃尔克，
申请(专利权)人：雷文知识产权控股有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US