提供一种用于使蛋白质稳定的组合物，该组合物包含含有磷酸盐、组胺酸或其组合的缓冲剂，及稳定剂，该稳定剂不包含氯化钠和/或包含选自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇组成的组的一种或多种；一种稳定化的蛋白质的液体组合物，其包含用于稳定化的组合物及蛋白质；及一种通过使用用于稳定化的组合物制备稳定化的液体组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含VEGF拮抗物的液体组合物
本专利技术提供一种蛋白质的稳定液体调配物，且其为关于一种用于蛋白质稳定化的组合物，该组合物包含含有磷酸盐、组胺酸或其组合的缓冲剂，及稳定剂，其中该稳定剂包含选自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇组成的组的至少一种且/或不包含氯化钠；一种稳定液体组合物，其包含用于稳定化的组合物及蛋白质；及一种稳定液体组合物的制备方法，该方法使用用于稳定化的组合物进行。
技术介绍
与一般蛋白质药物相比，融合蛋白药物由于其较大分子量及复杂结构而更可能引起物理化学不稳定性，且因此需要开发适合调配物。可通过各种条件，诸如pH条件、缓冲剂类别、蛋白质的浓度、赋形剂及温度等使蛋白质药物的化学及物理稳定性优化。为了开发可确保融合蛋白的稳定性且维持融合蛋白的药理学活性的调配物，已使用各种手段，诸如缓冲剂改质、pH优化及稳定剂添加及其类似手段。另一方面，黄斑变性治疗剂(阿柏西普(aflibercept))为液体调配物药物，且具有40mg/mL阿柏西普pH6.2、10mM磷酸钠、40mMNaCl、5％(w/v)蔗糖及0.03％(w/v)聚山梨醇酯20的组成。在眼内药物的情况下，对于微可见(sub-visible)粒子的监管标准比一般生物药剂更严格(参见表1)，且因此需要开发考虑微粒态样的调配物。表1微可见粒子侦测标准*基于USP788,789，光阻测试标准
技术实现思路
技术问题相应地，提供一种用于稳定化的组合物，其增强蛋白质药物的稳定性，及包含该用于稳定化的组合物的蛋白质药物的稳定液体组合物。一具体实例提供一种用于蛋白质药物稳定化的组合物，其包含缓冲剂，该缓冲剂包含磷酸钠、组胺酸或其组合，及稳定剂，该稳定剂不包含氯化钠且/或包含选自由海藻糖、蔗糖、甘露糖醇及其组合组成的组的至少一种。另一具体实例提供一种液体组合物，该液体组合物包含蛋白质；缓冲剂，该缓冲剂包含磷酸钠、组胺酸或其组合；及稳定剂，该稳定剂不包含氯化钠且/或包含选自由海藻糖、蔗糖、甘露糖醇及其组合组成的组的至少一种。举例而言，液体组合物可包含(1)5mg/ml至100mg/ml的蛋白质；(2)pH4至8的缓冲剂；及(3)稳定剂，其中缓冲剂包含磷酸钠、组胺酸或其组合，且稳定剂不包含氯化钠且/或包含选自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇组成的组的至少一种。液体组合物可进一步包含界面活性剂，例如以总组合物计，呈0.01至3％(w/v)的量。另一具体实例提供包含液体组合物的医药组合物。举例而言，对于液体组合物或医药组合物，蛋白质可为分子量为10至500kDa、10至400kDa、10至300kDa、10至200kDa或10至150kDa的蛋白质。在一具体实例中，蛋白质可为VEGF拮抗物，且例如可为选自由以下组成的组的至少一种：阿柏西普(分子量为约97至115kDa)、贝伐单抗(Bevacizumab)(分子量为约149kDa)、兰尼单抗(Ranibizumab)(分子量为约48kDa)，及其类似物。当蛋白质为VEGF拮抗物，例如选自由阿柏西普、贝伐单抗、兰尼单抗及其类似物组成的组的一种或多种类别时，医药组合物可为眼用组合物，且特定的，可为用于玻璃体内给予的注射剂。所述液体组合物或医药组合物可用于玻璃体内给予。又另一具体实例提供一种使蛋白质稳定的方法或一种制备稳定水性液体组合物的方法，该方法包含将蛋白质与用于稳定化的组合物混合的步骤。技术解决方案在本说明书中，提供一种用于稳定化以增强蛋白质稳定性的组合物、一种包含该组合物的蛋白质的稳定液体组合物、一种用于制备包含蛋白质的稳定水性液体组合物的方法及一种用于蛋白质稳定化的方法。一具体实例提供用于蛋白质稳定化的组合物，其包含含有磷酸钠、组胺酸或其组合的缓冲剂，及稳定剂，该稳定剂不包含氯化钠且/或为选自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇组成的组的至少一种。另一具体实例提供一种液体组合物，其包含(1)蛋白质；(2)缓冲剂，该缓冲剂包含磷酸钠、组胺酸或其组合；及(3)稳定剂，该稳定剂不包含氯化钠且/或包含选自由海藻糖、蔗糖及甘露糖醇组成的组的一种或多种类别。液体组合物中的蛋白质含量可为5mg/ml至100mg/ml、5mg/ml至80mg/ml、5mg/ml至60mg/ml、5mg/ml至50mg/ml、10mg/ml至100mg/ml、10mg/ml至80mg/ml、10mg/ml至60mg/ml、10mg/ml至50mg/ml、20mg/ml至100mg/ml、20mg/ml至80mg/ml、20mg/ml至60mg/ml、20mg/ml至50mg/ml、30mg/ml至100mg/ml、30mg/ml至80mg/ml、30mg/ml至60mg/ml或30mg/ml至50mg/ml，且例如可为5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml或100mg/ml。缓冲剂可为pH4至8，例如pH5.2至7.5、pH5.2至7.2、pH5.2至7、pH5.2至6.8、pH5.2至6.6、pH5.2至6.4、pH5.2至6.2、pH5.5至7.5、pH5.5至7.2、pH5.5至7、pH5.5至6.8、pH5.5至6.6、pH5.5至6.4、pH5.5至6.2、pH5.8至7.5、pH5.8至7.2、pH5.8至7、pH5.8至6.8、pH5.8至6.6、pH5.8至6.4、pH5.8至6.2或pH6.2的缓冲剂。缓冲剂可包含选自由以下组成的组的一种或多种类别：磷酸、乙酸、柠檬酸、丁二酸、该等酸的医药学上可接受的盐(例如，钠盐、钾盐等)及组胺酸。在一具体实例中，缓冲剂可包含磷酸钠、组胺酸或其组合。可包含以总液体组合物计，浓度为约1mM至约50mM、约1mM至约40mM、约1mM至约30mM、约1mM至约20mM、约1mM至约15mM、约1mM至约12mM、约5mM至约50mM、约5mM至约40mM、约5mM至约30mM、约5mM至约20mM、约5mM至约15mM、约5mM至约12mM、约8mM至约50mM、约8mM至约40mM、约8mM至约30mM、约8mM至约20mM、约8mM至约15mM、约8mM至约12mM或10mM的缓冲剂。在一具体实例中，稳定剂可不包含氯化钠。在其他具体实例中，稳定剂可为选自由海藻糖、蔗糖、甘露糖醇及其组合组成的组的一或多种类别。举例而言，稳定剂可包含选自由以下组成的组的一或多种类别：1至20％(w/v)、1至15％(w/v)、1至10％(w/v)、5至20％(w/v)、5至15％(w/v)、5至10％(w/v)、7.8至20％(w/v)、7.8至15％(w/v)、7.8至10％(w/v)、7.8至8.2％(w/v)或8％(w/v)的海藻糖；1至20％(w/v)、1至15％(w/v)、1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种液体组合物，其包含/n(1)5mg/ml至100mg/ml的蛋白质；/n(2)pH 4至8的缓冲剂；及/n(3)稳定剂，/n其中该缓冲剂包含选自由以下组成的组的至少一种：磷酸、乙酸、柠檬酸、丁二酸、这些酸的医药学上可接受的盐，及组胺酸，/n且该稳定剂不包含氯化钠。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171222 KR 10-2017-01786931.一种液体组合物，其包含
(1)5mg/ml至100mg/ml的蛋白质；
(2)pH4至8的缓冲剂；及
(3)稳定剂，
其中该缓冲剂包含选自由以下组成的组的至少一种：磷酸、乙酸、柠檬酸、丁二酸、这些酸的医药学上可接受的盐，及组胺酸，
且该稳定剂不包含氯化钠。
2.如权利要求1所述的液体组合物，其中该稳定剂包含选自由以下组成的组的至少一种：海藻糖、蔗糖及甘露糖醇。
3.如权利要求1所述的液体组合物，其中该蛋白质的量为20mg/ml至60mg/ml。
4.如权利要求1所述的液体组合物，其中该缓冲剂的pH为5.2至7.2。
5.如权利要求1所述的液体组合物，其中该组合物中的该缓冲剂的浓度为1至50mM。
6.如权利要求5所述的液体组合物，其中该组合物中的该缓冲剂的浓度为1至20mM。
7.如权利要求2所述的液体组合物，其中该稳定剂包含选自由以下组成的组的至少一种：1至20％(w/v)海藻糖、1至20％(w/v)蔗糖及0.5至10％(w/v)甘露糖醇。
8.如权利要求7所述的液体组合物，其中该稳定剂包含选自由以下组成的组的至少一种：5至12％(w/v)海藻糖、5至12％(w/v)蔗糖及2至7％(w/v)甘露糖醇。
9.如权利要求8所述的液体组合物，其中该稳定剂包含5至12％(w/v)蔗糖。
10.如权利要求1所述的液体组合物，其中该缓冲剂包含1至20mM磷酸钠。
11.如权利要求10所述的液体组合物，其中该稳定剂包含选自由以下组成的组的至少一种：5至12％(w/v)海藻糖、5至12％(w/v)蔗糖及2至7％(w/v)甘露糖醇。
12.如权利要求11所述的液体组合物，其中该稳定剂包含5至12％(w/v)蔗糖。
13.如权利要求1所述的液体组合物，其中该缓冲剂包含1至20mM组胺酸。
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【专利技术属性】
技术研发人员：金仁爱，郑荣硕，张用敏，柳沅廷，李才慜，金龙局，
申请(专利权)人：南韩商三星BIOEPIS股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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