一种包含壬二酸的皮肤局部给药组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种皮肤局部给药组合物，其包含壬二酸、表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相的含水微乳液。该皮肤局部给药组合物为壬二酸为溶解状态的微乳液组合物，能够促进壬二酸在表皮的释放，使用不到常规手段用量的二分之一的壬二酸就能实现比常规手段更好、更快的透皮释放效果。

【技术实现步骤摘要】
一种包含壬二酸的皮肤局部给药组合物
本专利技术涉及一种包含壬二酸的皮肤局部给药组合物，特别是涉及一种壬二酸为溶解状态（非悬浮分散）的皮肤局部给药组合物，应用于药品和化妆品领域。
技术介绍
壬二酸，分子式为HOOC(CH2)7-COOH，研究表明其对痤疮丙酸杆菌有很好的抑制效果，因此被用作为活性药物组分即API（activepharmaceuticalingredient）加入到不少处方药中，用于治疗痤疮。目前，已被美国FDA批准上市的含有壬二酸的处方药产品有FINACEA®凝胶和SKINOREN®乳膏。壬二酸微溶于水（在25度下，0.24g/100g水），透皮释放差，导致其生物利用度低。因此目前市售产品都通过高载药量的壬二酸（FINACEA®凝胶中含有15%壬二酸，SKINOREN®乳膏中含有20%壬二酸）来达到所需的治疗效果。在这些产品中，壬二酸大部分以非溶解的悬浮分散形式存在，只有少量为溶解状态。高载药量的壬二酸不但提高了产品的原料成本，而且增加了引起皮肤发红、灼烧、刺痛等刺激的风险。壬二酸在溶解状态下的透皮释放速度要远大于悬浮分散状态。文献“Azelaicacidsodiumsaltintheformationofmicroemulsionsfortopicalapplications”（E.Peira,M.E.Carlotti,R.Cavalli,M.Trotta*Azelaicacidsodiumsaltintheformulationofmicroemulsionsfortopicalapplications.J.DRUGDEL.SCI.TECH.,16(5)375-3792006.），通过将壬二酸与氢氧化钠反应使壬二酸离子化，从而获得了高17%的壬二酸钠盐载药量。但是离子化会影响了药物对于细菌细胞膜的穿透能力，从而降低抑菌能力。非离子化的壬二酸在该文献中提到的微乳液中仅能溶解1%，不能达到与FDA批准药品相当的透皮释放量。专利“纳米活性祛痘化妆品组合物”（CN101214199A）中提到一种含有纳米活性成分的祛痘化妆品组合物，该组合物包含5-45wt%活性成分纳米乳液。而该活性成分的纳米乳液可以含有5-20wt%有机酸，有机酸选自苹果酸、柠檬酸、壬二酸和水杨酸中的一种，优选为水杨酸，并且无含有壬二酸的实施例。同时该纳米乳液需使用高压均值器制备，对产品的放大生产有较高要求。专利“一种祛痘组合物及其在化妆品中的应用”（CN105796424A）和专利“一种祛痘化妆品组合物”（CN105796378A）提出的组合物中都包含有壬二酸，但其添加量都仅为0.1-1%，远不能达到与FDA批准药品相当的功效。文献“Improvedpercutaneousdeliveryofazelaicacidemployingmicroemulsionasnanocarrier:formulationoptimization,invitroandinvivoevaluation.”（HuixianMa,MengYu,Improvedpercutaneousdeliveryofazelaicacidemployingmicroemulsionasnanocarrier:formulationoptimization,invitroandinvivoevaluation.RSCAdv.,2015,5,28985.）中通过形成微乳液的方法获得壬二酸的载药量为10%，但其配方中使用了高添加量（45.27%）的乙醇作为壬二酸的溶剂。高添加量的乙醇本身会对皮肤产生刺激性，同时会对壬二酸的稳定性产生影响。因为乙醇会与壬二酸发生酯化反应生成壬二酸二甲酯，而壬二酸二甲酯并不具有抑菌活性。专利“Aqueoustopicalanti-acnecompositionsoflowpH”（US5549888A）提出通过使用5-20%甘醇醚（glycolether）和5-15%乙醇作为溶剂可以获得含有0.1%-2%祛痘活性成分的组合物。所述祛痘活性成分可以是水杨酸，壬二酸等其中的一种或其混合物。乙醇会对壬二酸的稳定性产生影响，其会与壬二酸发生酯化反应生成壬二酸二甲酯。而壬二酸二甲酯并不具有抑菌活性。另外，该专利的技术方案所允许的祛痘活性成分添加量低，且未有添加壬二酸的实施例。根据已有文献报道和实验测试数据，以下是常用的壬二酸良溶剂，及其溶解度和按照美国FDAIIG(FDAInactiveIngredientGuide)数据的最大允许添加量：虽然可以通过使用以上溶剂获得载药量大于10%的壬二酸溶液，但是这些溶剂在如此高添加量下使用存在有安全性风险。而且所获得的溶液剂在皮肤上的使用感非常不好，无法被患者或消费者接受。
技术实现思路
本专利技术提供了一种壬二酸为溶解状态的皮肤给药组合物。本专利技术要解决的技术问题之一在于提供一种壬二酸为溶解状态的组合物，它使用符合美国FDAIIG数据指南安全用量要求的壬二酸溶剂作为助表面活性剂，再配合其他符合美国FDAIIG数据指南安全用量要求的表面活性剂，形成溶解性比单纯使用壬二酸溶剂更好的壬二酸为溶解状态的组合物。本专利技术要解决的技术问题之二在于提供一种壬二酸为溶解状态的组合物，该组合物溶解到水中可以形成壬二酸为溶解状态的微乳液，该微乳液能够促进壬二酸在表皮的释放，使用少量壬二酸（不到常规手段用量的二分之一）就能实现比常规手段更好、更快的释放效果。本专利技术要解决的技术问题之三在于提供一种壬二酸为溶解状态的微乳液组合物，该组合物能够促进壬二酸在表皮的释放，使用少量壬二酸（不到常规手段用量的二分之一）就能实现比常规手段更好、更快的透皮释放效果。除非另有声明，本文使用以下定义。“约”、“大约”等，当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内（例如对于平均值95％的置信区间内）或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。“患者”指哺乳动物，包括人类。“药学上可接受”物质指如下物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。“治疗作用”通常指逆转、舒缓、抑制患者中的病症或失调症的进展或预防该病症或失调症，或预防患者中上述病症或失调症的一种或多种症状。“治疗”指如上文所定义的“治疗作用”的作用。“药剂”、“药物”、“活性药物成分”等指可用以治疗需要治疗的患者的化合物（例如壬二酸）。药剂的“治疗有效量”指可用以治疗患者的药剂的用量。“惰性”物质指可影响药物的生物可利用性但在其它方面不具有药学活性的物质。“赋形剂”或“佐剂”指任何惰性物质。“药物组合物”指一种或多种药物和一或多种赋形剂的组合。“药剂产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等指被施予需要治疗的患者的药物组合物，其通常可以为下述形式：片剂、胶囊、含散剂或颗粒的药囊、液体溶液或悬浮液、贴剂等。“溶剂化物”表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种皮肤局部给药组合物，其特征在于：包含壬二酸、表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相的含水微乳液，所述壬二酸的重量百分比含量为0.1-20%。/n

【技术特征摘要】
1.一种皮肤局部给药组合物，其特征在于：包含壬二酸、表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相的含水微乳液，所述壬二酸的重量百分比含量为0.1-20%。


2.根据权利要求1所述的皮肤局部给药组合物，其特征在于：所述表面活性剂选自脂肪酸聚氧乙烯酯和蓖麻油衍生物中的至少一种；所述助表面活性剂选自甘醇醚；所述油相选自不饱和脂肪酸、不饱和脂肪醇、聚丙二醇脂肪醇醚和丙二醇脂肪酸酯中的至少一种。


3.根据权利要求2所述的皮肤局部给药组合物，其特征在于：所述脂肪酸聚氧乙烯酯选自辛酸癸酸聚乙二醇-6-甘油酯，辛酸癸酸聚乙二醇-7-甘油酯，辛酸癸酸聚乙二醇-8-甘油酯中的至少一种；所述蓖麻油衍生物选自聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的至少一种。


4.根据权利要求2或3所述的皮肤局部给药组合物，其特征在于：所述蓖麻油衍生物选自PEG-7氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油中的至少一种；所述甘醇醚的化学结构式为R1-O-[(CH2)mO]nH，其中R1为C1-C6的烷基，m为2或3，n为1或2；所述甘醇醚选自二乙二醇单乙基醚；所述不饱和脂肪酸选自C16-C18脂肪酸中的至少一种；所述不饱和脂肪醇选自C16-C18脂肪醇中的至少一种；所述聚丙二醇脂肪醇醚选自PPG-11硬脂醇醚、PPG-14丁醚、PPG-20油醇醚和PPG-15硬脂醇醚中的至少一种；所述丙二醇脂肪酸酯选自丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇辛酸酯、丙二醇硬脂酸酯中的至少一种。


5.根据权利要求1所述的皮肤局部给药组合物，其特征在于：所述表面活性剂与所述助表面活性剂的重量比是1:99到99:1；优选为1:5到5:1；进一步优选为1:2到2:1；所述表面活性剂与所述助表面活性剂的重量之和与所述油相的重量比是1:99到99:1；优选为1:1到99:1；进一步优选为5:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：周慧睿，闻萍，姚欣，郭晓迪，
申请(专利权)人：普霖贝利生物医药研发上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31