用于治疗代谢紊乱的化合物制造技术

本发明专利技术公开了对治疗诸如胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化症和动脉硬化症等各种代谢紊乱有效的药剂。式（Ⅰ）所示化合物，其中ｎ为１或２；ｍ为０、１、２、４或５；ｑ为０或１；ｔ为０或１；Ｒ↑［２］为１至３个碳原子的烷基；Ｒ↑［３］为氢、卤素、具有１至３个碳原子的烷基，或具有１至３个碳原子的烷氧基；Ａ为苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的１个或２个基团取代：卤素、具有１或２个碳原子的烷基、全氟甲基、具有１或２个碳原子的烷氧基，和全氟甲氧基；或者Ａ为具有３至６个环碳原子的环烷基，该环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者Ａ为具有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的１或２个环杂原子的５元或６元杂芳环，该杂芳环通过环碳与式（Ⅰ）化合物的剩余部分共价键合；Ｒ↑［１］为氢或具有１或２个碳原子的烷基。或者，当Ｒ↑［１］为氢时，该生物活性剂可以为式（Ⅰ）化合物的药学可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗代谢紊乱的化合物的制作方法
技术介绍
糖尿病是发病和死亡的一个主要原因。慢性高血糖会导致使人虚弱的并发症肾病，通常需要进行透析或肾移植；周围神经病变；视网膜病变，可能引起失明；腿部和足部溃疡，可能导致截肢；脂肪性肝病，有时可发展为肝硬化；以及容易罹患冠状动脉疾病和心肌梗死。糖尿病有两种主要类型。I型，或称胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，它是由于胰岛中生成胰岛素的β细胞发生自身免疫性破坏所引起的。该病通常在儿童期或青春期发病。治疗方法主要包括每日多次注射胰岛素，并经常化验血糖水平以指导胰岛素剂量的调节，因为过量的胰岛素可以引起低血糖症并由此引发脑和其它功能的损伤。II型，或称非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，通常在成人期发病。NIDDM与葡萄糖利用组织对胰岛素作用的抵抗相关，所述葡萄糖利用组织例如脂肪组织、肌肉和肝脏。起初，胰岛β细胞代偿性分泌过量胰岛素。胰岛的最终损伤导致失代偿和慢性高血糖症。与之相反，中度胰岛功能不全可以先于或同步于外周胰岛素抵抗。有几类药物对治疗NIDDM有效1)胰岛素释放剂，该类药物直接刺激胰岛素释放，但会带来患低血糖症的风险；2)膳食胰岛素释放剂，该类药物增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，且必须在每餐前服用；3)双胍类，包括二甲双胍，该类药物减弱肝脏的糖异生作用(在糖尿病中，该作用悖理地升高)；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，该类药物改善对胰岛素的外周响应，但其具有诸如体重增加、水肿和偶发肝毒性等副作用；5)胰岛素注射剂，在NIDDM的后期，当长期过度刺激已使胰岛衰退时，该类药物经常是必需的。在未发现显著高血糖的情况下也可能发生胰岛素抵抗，这种情况通常与动脉硬化、肥胖症、高脂血症和原发性高血压相关。这一系列异常症状构成“代谢综合征”或“胰岛素抵抗综合征”。胰岛素抵抗还与脂肪性肝病相关，它可能发展成慢性炎症(NASH；“非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纤维化和肝硬化。包括但不限于糖尿病的胰岛素抵抗综合征已日趋成为40岁以上人群发病或死亡的诸多主要原因的基础。尽管存在上述药物，糖尿病依然是一个主要的而且正在增长的公共健康问题。糖尿病晚期并发症耗费了很大比例的国家卫生保健资源。需要新的口服活性治疗药物，该药物应有效地致力于克服胰岛素抵抗和胰岛衰退的主要缺陷，同时其副作用应比现有药物更少或更弱。目前对脂肪性肝病还没有安全有效的治疗方法。因此该治疗方法对于治疗此症是有价值的。WO 02/100341(Wellstat Therapeutics Corp.)公开了4-(3-2，6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸。但WO 02/100341没有公开如下所示的m为0、1、2、4或5的式I范围内的任何化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了下述的生物活性剂。本专利技术提供了下述的生物活性剂在制备治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化或动脉硬化的药物中的应用。本专利技术提供了对患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化或动脉硬化的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的如下所述的生物活性剂。本专利技术提供了一种药物组合物，其含有如下所述的生物活性剂和药学可接受载体。本专利技术的生物活性剂为式I化合物 式I其中，n为1或2；m为0、1、2、4或5；q为0或1；t为0或1；R2为具有1至3个碳原子的烷基；R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基、或具有1至3个碳原子的烷氧基；A为不具有取代基的或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价键合；并且R1为氢或具有1或2个碳原子的烷基。或者，当R1为氢时，该生物活性剂可以为式I化合物的药学可接受的盐。上述生物活性剂在如下所述的一种或多种生物活性检测中具有活性，所述生物活性检测为人糖尿病和胰岛素抵抗综合征的公认的动物模型。因此，该类生物活性剂对于治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征是有效的。所有受试的示例化合物均已在其所试验的生物活性检测的至少一种中表现出活性。具体实施例方式定义本文所用的术语“烷基”意指直链或支链的烷基。一个经确认具有一定数量的碳原子的烷基意指具有指定数量的碳原子的任意烷基。例如，具有三个碳原子的烷基可以为丙基或异丙基；具有四个碳原子的烷基可以为正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘中的一种或多种。本文在诸如全氟甲基或全氟甲氧基中所用的术语“全氟”意指所讨论的基团中的所有氢原子均被氟原子所取代。本文所用的“Ac”是指基团CH3C(O)-。本文中特定的化合物通过其化学名称或通过如下所示的双字母代码指定。化合物CF至CM包含于如上所示的式I的范围内。BI 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸BT 4-[[4-(2，6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]4-氧代丁酸BU 4-[3-[[N-(4-三氟甲基苄基)氨羰基]-4-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸BV 4-[3-[[N-(2，6-二甲基苄基)氨羰基]-4-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸 CA (2，6-二甲基苄氧基)苯CB 3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯CC 3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酰胺CD 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-5-氧代戊酸CE 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸CF 3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基乙酸CG 3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸CH 3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸乙酯CI 6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸CJ 6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸乙酯CK 5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸CL 5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸乙酯CM 3-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-丙酸CN 3-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-丙酸乙酯本文所用的过渡术语“包含”或“含有”是开放式的。利用该术语的权利要求可以含有除在该权利要求中提到的以外的要素。本专利技术的化合物在上述的生物活性剂、应用、方法或药物组合物的一个实施方案中，n为1；q为0；t为0；R3为氢；并且A为不具有取代基的或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基。在一个更具体的实施方案中，A为2，6-二甲基苯基。这些化合物的实例包括3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸；3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸；3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸乙酯；6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸；6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸乙酯；5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸；5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物活性剂在药物制备中的应用，所述药物用于治疗胰岛素抵抗综合征或包括Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病的糖尿病；或用于治疗与糖尿病相关的下述疾病状态或降低发展为与糖尿病相关的下述疾病状态的可能性，所述疾病状态选自动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖、高血压、高脂血、脂肪性肝病、肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡或白内障；或用于治疗高脂血症、恶病质或肥胖症；　　　　其中所述活性剂为由下式表示的化合物：　　　　＊＊＊　　式Ⅰ　　　　其中，　　　　ｎ为１或２；　　　　ｍ为０、１、２、４或５；　　　　ｑ为０或１；　　　　ｔ为０或１；　　　　Ｒ↑［２］为具有１至３个碳原子的烷基；　　　　Ｒ↑［３］为氢、卤素、具有１至３个碳原子的烷基、或具有１至３个碳原子的烷氧基；　　　　Ａ为苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的１个或２个基团取代：卤素、具有１或２个碳原子的烷基、全氟甲基、具有１个或２个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者　　　　Ａ为具有３至６个环碳原子的环烷基，其中该环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者　　　　Ａ为具有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的１个或２个环杂原子的５元或６元杂芳环，该杂芳环通过环碳与式Ⅰ化合物的剩余部分共价键合；以及　　　　Ｒ↑［１］为氢或具有１或２个碳原子的烷基；　　　　或者，当Ｒ↑［１］为氢时，该活性剂为所述化合物的药学可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-2-13 60/447,1681.一种生物活性剂在药物制备中的应用，所述药物用于治疗胰岛素抵抗综合征或包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿病；或用于治疗与糖尿病相关的下述疾病状态或降低发展为与糖尿病相关的下述疾病状态的可能性，所述疾病状态选自动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖、高血压、高脂血、脂肪性肝病、肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡或白内障；或用于治疗高脂血症、恶病质或肥胖症；其中所述活性剂为由下式表示的化合物 式I其中，n为1或2；m为0、1、2、4或5；q为0或1；t为0或1；R2为具有1至3个碳原子的烷基；R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基、或具有1至3个碳原子的烷氧基；A为苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中该环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有选自N、S和O的1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，该杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价键合；以及R1为氢或具有1或2个碳原子的烷基；或者，当R1为氢时，该活性剂为所述化合物的药学可接受的盐。2.如权利要求1所述的应用，其中n为1；q为0；t为0；R3为氢；并且A为苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基。3.如权利要求2所述的应用，其中A为2，6-二甲基苯基。4.如权利要求3所述的应用，其中所述生物活性剂选自下列化合物3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸；3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸；3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸乙酯；6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸；6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸乙酯；5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸；5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸乙酯；3-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-丙酸；以及3-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-丙酸乙酯。5.如权利要求1～4任一项所述的应用，其中所述药物配制成用于口服给药的形式。6.对患有选自下述的疾病状态的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述疾病状态选自胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血、脂肪性肝病、恶病质、肥胖、动脉粥样硬化和动脉硬化，所述方法包括对所述患者施用一定量的生物活性剂，其中所述生物活性剂为下式所示的化合物 式I其中，n为1或2；m为0、1、2、4或5；q为0或1；t为0或1；R2为具有1至3个碳原子的烷基；R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基、或具有1至3个碳原子的烷氧基；A为苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中该环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有选自N、S和O的1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，该杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价键合；以及R1为氢或具有1或2个碳原子的烷基；或者，当R1为氢时，该活性剂为所述化合物的药学可接受的盐。7.如权利要求6所述的方法，其中n为1；q为0；t为0；R3为氢；并且A为苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基。8.如权利要求7所述的方法，其中A为2，6-二甲基苯基。9.如权利要求8所述的方法，其中的生物活性剂选自下列化合物3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸；3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸；3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸乙酯；6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸；6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸乙酯；5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸；5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸乙酯；3-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-丙酸；以及3-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-丙酸乙酯。10.如权利要求6至9任一项所述的方法，其中所述患者为人。11.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯温L霍奇，阿尔伯特李，沙林夏尔马，里德W冯博斯特尔，
申请(专利权)人：维尔斯达医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]