用于治疗代谢紊乱的化合物制造技术

本发明专利技术披露了对治疗诸如胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化等各种代谢紊乱有效的药剂。式Ⅰ所示的化合物中，ｎ是１或２；ｍ是０或１；ｑ是０或１；ｔ是０或１；Ｒ↑［５］是具有１至３个碳原子的烷基；Ｒ↑［９］是氢、卤素、具有１至３个碳原子的烷基或具有１至３个碳原子的烷氧基；Ａ是不具有取代基的苯基或被选自以下的１个或２个基团取代的苯基：卤素、具有１个或２个碳原子的烷基、全氟甲基、具有１个或２个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者Ａ为具有３至６个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的１个或２个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者Ａ为具有１个或２个环杂原子的５元或６元杂芳环，所述环杂原子选自Ｎ、Ｓ和Ｏ，该杂芳环通过环碳与式Ⅰ的化合物的剩余部分共价键合；并且Ｘ是－ＣＨ↓［２］－，Ｑ是－ＯＲ↑［１］，Ｒ↑［１］是甲基或乙基；或Ｘ是－ＣＨ↓［２］ＣＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＮＨＡｃ）－，其中Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］各自独立地为氢或甲基，Ｑ是ＯＲ↑［１］，Ｒ↑［１］是氢或具有１至７个碳原子的烷基；或者Ｘ是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，Ｑ是ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］中的一个是氢、具有１至３个碳原子的烷基或羟基，另一个是氢。或者，当Ｒ↑［１］是氢时，所述的生物活性剂可以是式Ⅰ的化合物的药学可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗代谢紊乱的化合物
技术介绍
糖尿病是导致发病和死亡的一个主要原因。长期升高的血糖会引起衰竭性的并发症：肾病，通常需要透析或者肾移植；外周神经病变；导致失明的视网膜病变；导致截肢的腿脚溃疡；脂肪性肝病，有时发展成肝硬化；以及容易罹患冠状动脉疾病和心肌梗塞。糖尿病主要有两种类型。I型，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，它是由于胰岛中生成胰岛素的β细胞发生自身免疫性破坏而引起的。该疾病通常在儿童期或青春期发病。治疗方法主要包括每日多次注射胰岛素，同时经常检测血糖水平以指导对胰岛素剂量的调节，因为过量的胰岛素会导致低血糖并且随之引起大脑和其他功能的损伤。II型，即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，通常在成年期发病。NIDDM与诸如脂肪组织、肌肉和肝脏等葡萄糖利用组织对胰岛素作用的抵抗有关。最初，胰岛β细胞代偿性分泌过量胰岛素。胰岛的最终损伤导致代偿失调和慢性高血糖症。相反地，中度胰岛功能不全可以先于或同步于外周胰岛素抵抗。有几类药物对治疗NIDDM有效：1)胰岛素释放剂，用于直接刺激胰岛素释放，但会带来患低血糖症的风险；2)膳食胰岛素释放剂，用于加强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，必须在每餐前服用；3)双胍类，包括二甲双胍，该类药物削弱了肝脏的糖异生作用(在糖尿病中，该作用反常地升高)；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，该类药物改善了对胰岛素的外周响应，但是有诸如发胖、浮肿和偶发肝毒性等副作用；5)胰岛素注射剂，在NIDDM的后期，当长期过度刺激已使胰岛衰退时，该类药物经常是必需的。在未发现显著高血糖的情况下也可能会发生胰岛素抵抗，这通常与动脉硬化症、肥胖症、高脂血症和原发性高血压有关。这一连串的异常症状构成了“代谢综合征”或“胰岛素抵抗综合征”。胰岛素抵抗还与脂肪性肝病有关，脂肪性肝病可能会发展成慢性炎症(NASH：“非酒精-->性脂肪性肝炎”)、肝纤维化和肝硬化。包括但不限于糖尿病的胰岛素抵抗综合征已日趋成为40岁以上人群发病或死亡的诸多主要原因的基础。尽管有这些药物，糖尿病仍然成为主要且不断增长的公众健康问题。糖尿病的晚期并发症消耗了大量的国家卫生保健资源。需要新的口服活性治疗剂，该药物应有效地致力于克服胰岛素抵抗和胰岛衰退的主要缺陷，同时其副作用应比现有药物更少或更弱。目前对脂肪性肝病还没有安全和有效的治疗手段。因此，该治疗手段对于治疗此症是很有价值的。WO 02/100341(Wellstat Therapeutics公司)披露了下述的硫被氧代替而得到的化合物，该化合物例如为4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。
技术实现思路
本专利技术提供如下所述的生物活性剂。本专利技术提供了如下所述的生物活性剂在制备用于治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化的药物中的用途。本专利技术提供了对患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的下述生物活性剂。本专利技术提供了药物组合物，其包含如下所述的生物活性剂和药学可接受载体。本专利技术的生物活性剂是式I所示的化合物：其中n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3个碳原子的烷基；R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；-->A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的1个或2个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价键合；和X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自独立地为氢或甲基，Q是OR1，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基或羟基，另一个是氢；或者，当R1是氢时，所述的生物活性剂可以是式I的化合物的药学可接受的盐。上述的生物活性剂在下述的生物活性检测中具有活性，所述生物活性检测是人糖尿病和胰岛素抵抗综合征的公认的动物模型。因此，该类生物活性剂对于治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征是有效的。所例举的化合物在这种生物活性检测中表现出了活性。具体实施方式定义本文使用的术语“烷基”指直链的或支链的烷基。已指定具有一定数量的碳原子的烷基指的是具有该特定数量的碳原子的任意烷基。例如，具有3个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；具有4个碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。本文使用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘中的一种或多种物质。本文在诸如全氟甲基或全氟甲氧基中使用的术语“全氟”指在所述的基团中所有氢原子均被氟原子所代替。本文使用的术语“Ac”指CH3C(O)-基团。本文中，采用化学名称或如下所示的双字母代码表示特定化合物。-->化合物CS包含在如上所示的式I的范围内。CS    4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸本文使用的过渡术语“包含”是开放式的。利用该术语的权利要求可以包含除在该权利要求中提到的要素以外的要素。本专利技术的化合物在上述的活性剂、用途、方法或药物组合物的实施方案中，n是1；q是0；t是0；R9是氢；A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基以及全氟甲氧基。在更具体的实施方案中，A是2，6-二甲基苯基。该化合物的实例包括化合物CS。在本专利技术的生物活性剂的优选实施方案中，这些活性剂基本上(至少98％)为纯态。反应方案可以通过反应方案1制备以下的式I的化合物，其中X是-CH2CR12R13-，q是0，m是0或1，t是0或1，n是1或2，R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，Q是OR1，其中R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；即下式的化合物：其中，A为如上所述，R12和R13独立地为氢或甲基。在反应方案1中，A、t、n、R12、R13和R9为如上所述。R6是含有1至7个碳原子的烷基基团，Y是卤素基团。可通过步骤(a)的反应，使用诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶等适当的碱，用式III的化合物将式II的化合物烷基化来制备式IV的化合物。通常在诸如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中进行该反应。制备硫醚中适用的任何常规条件均可用以进行步骤(a)的反-->应。可通过步骤(b)的反应，使用式V的化合物将式IV的化合物烷基化，以将式IV的化合物转化为式VI的化合物。该反应利用将苯乙酮转化为3-酮酸酯(即γ-酮酸酯)的常规碱来进行。通常优选利用六甲基二硅氮烷的碱金属盐(例如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂)来进行该反应。通常，在诸如四氢呋喃：01，3-二甲基-3，4，5，6，-四氢-2(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物活性剂，所述活性剂是由下式Ⅰ表示的化合物：　　　　Ａ（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（＊）↓［ｑ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中：　　　　ｎ是１或２；　　　　ｍ是０或１；　　　　ｑ是０或１；　　　　ｔ是０或１；　　　　Ｒ↑［５］是具有１至３个碳原子的烷基；　　　　Ｒ↑［９］是氢、卤素、具有１至３个碳原子的烷基或具有１至３个碳原子的烷氧基；　　　　Ａ是不具有取代基的苯基或被选自以下的１个或２个基团取代的苯基：卤素、具有１个或２个碳原子的烷基、全氟甲基、具有１个或２个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者　　　　Ａ为具有３至６个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的１个或２个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者　　　　Ａ为具有１个或２个环杂原子的５元或６元杂芳环，所述环杂原子选自Ｎ、Ｓ和Ｏ，该杂芳环通过环碳与式Ⅰ的化合物的剩余部分共价键合；　　　　并且Ｘ是－ＣＨ↓［２］－，Ｑ是－ＯＲ↑［１］，Ｒ↑［１］是甲基或乙基；或Ｘ是－ＣＨ↓［２］ＣＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］－或－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＮＨＡｃ）－，其中Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］各自独立地为氢或甲基，Ｑ是ＯＲ↑［１］，Ｒ↑［１］是氢或具有１至７个碳原子的烷基；或者Ｘ是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，Ｑ是ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］中的一个是氢、具有１至３个碳原子的烷基、或羟基，另一个是氢；　　　　或者，当Ｒ↑［１］是氢时，所述的生物活性剂是式Ⅰ的化合物的药学可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-8-20 60/496,5331.一种生物活性剂，所述活性剂是由下式I表示的化合物：其中：n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3个碳原子的烷基；R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的1个或2个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价键合；并且X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自独立地为氢或甲基，Q是OR1，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基、或羟基，另一个是氢；或者，当R1是氢时，所述的生物活性剂是式I的化合物的药学可接受的盐。-->2.如权利要求1所述的生物活性剂，其中n是1；q是0；t是0；R9是氢；并且A是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。3.如权利要求2所述的生物活性剂，其中A是2，6-二甲基苯基。4.如权利要求3所述的生物活性剂，所述生物活性剂为4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸。5.一种生物活性剂在药物制备中的用途，所述药物用于治疗选自胰岛素抵抗综合征和包括I型糖尿病和II型糖尿病在内的糖尿病的疾病状态；或用于治疗与糖尿病相关的下述疾病状态或用于降低发展为所述与糖尿病相关的疾病状态的可能性，所述疾病状态为动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪性肝病、肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡或白内障；或用于治疗选自高脂血症、恶病质和肥胖症的疾病状态；其中，所述活性剂是由下式I表示的化合物：其中：n是1或2；m是0或1；q是0或1；t是0或1；R5是具有1至3个碳原子的烷基；R9是氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基；-->A是不具有取代基的苯基或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的1个或2个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价键合；并且X是-CH2-，Q是-OR1，R1是甲基或乙基；或X是-CH2CR12R13-或-CH2CH(NHAc)-，其中R12和R13各自独立地为氢或甲基，Q是OR1，R1是氢或具有1至7个碳原子的烷基；或者X是-CH2CH2-，Q是NR10R11，其中R10和R11中的一个是氢、具有1至3个碳原子的烷基、或羟基，另一个是氢；或者，当R1是氢时，所述的生物活性剂是式I的化合物的药学可接受的盐。6.如权利要求5所述的用途，其中n是1；q是0；t是0；R9是氢；并且A是苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1个或2个碳原子的烷氧基、和全氟甲氧基。7.如权利要求6所述的用途，其中A是2，6-二甲基苯基。8.如权利要求7所述的用途，其中所述的生物活性剂为4-(4-[(2，6-二甲基苄基)-硫代]-苯基)-4-氧代丁酸。9.如权利要求5～8任意一项所述的用途，其中将所述药物配制成用于口服给药的形式。10.对患有选自下述的疾病状态的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述疾病状态选自胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化，所述方法包括对所述患者施用一定量的生物活性剂，其中所述生物活性剂为下式I所示的化合物：-->其中：n...

【专利技术属性】
技术研发人员：沙林夏尔马，里德W冯博斯特尔，科尔文L霍奇，
申请(专利权)人：维尔斯达医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]