预防或治疗代谢综合征的药剂制造技术

技术编号:403493 阅读:194 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供一种预防或治疗代谢综合征的药剂,其包括2-乙氧基-1-[[2′-(5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药和PPAR激动剂类物质的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于代谢综合征(metabolic syndrome)预防或治疗的药剂。
技术介绍
作为发达国家中列在死因前列的心血管病如心肌梗死和脑卒中的主要原因,已考虑了慢性疾病(其称为与生活方式有关的疾病)如糖尿病、高脂血症和高血压。最近的流行病学研究报道,当患有多种这些与生活方式有关的疾病时,与患有单种与生活方式有关的疾病相比,心血管病的发病率明显高。因此,一类新的所谓的代谢综合征成为具有高风险的疾病(非专利文献1)。代谢综合征是指肥胖、高甘油三酸酯血症、低-高-密度-脂蛋白血症、葡萄糖耐量降低、高血压等的症状同时发生时的病状,并且心血管病的主要原因-动脉硬化能容易地发展。具体地说,根据WHO的标准,除了高胰岛素血症或葡萄糖耐量降低外患有内脏肥大、血脂障碍(高TG或低HDL)和高血压中至少两种的患者被诊断为代谢综合征(世界卫生组织糖尿病及其并发症的定义、诊断和分类(Definition,Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus and Its Complications)。I部分糖尿病的诊断和分类(Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus),世界卫生组织,Geneva,1999)。另外,按照National Cholesterol Education Program中Adult Treatment Panel III的标准,该标准为美国管理缺血性心脏病的指标,患有内脏肥大(visceral obesity)、高甘油三酸酯血症、低HDL胆固醇血(症)、高血压和葡萄糖耐量降低中至少三种的患者被诊断为代谢综合征(National Cholesterol Education ProgramExecutive Summary of the Third Report of National Cholesterol EducationProgram(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of HighBlood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III),非专利文献2)。专利文献1描述了具有有效的血管紧张素II拮抗活性的苯并咪唑衍生物,其用作预防或治疗高血压等的药剂。专利文献2描述了专利文献1中所述的苯并咪唑衍生物的一种具体化合物(2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸化合物A),其除了血管紧张素II拮抗活性外,还有提高胰岛素耐受性的作用,并用作预防或治疗糖尿病等的药剂。专利文献3描述了具有血管紧张素II拮抗活性的化合物和具有提高胰岛素耐受性的化合物的组合用于预防或治疗各种血管紧张素II-介导的疾病。临床上已使用具有提高胰岛素耐受性的化合物(例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮等)作为糖尿病非常好的治疗药,并已知它们具有PPARγ激动活性(例如非专利文献3)。专利文献4描述了具有血管紧张素II拮抗活性的化合物和具有提高胰岛素耐受性的化合物的组合。专利文献5总体描述了既具有PPAR激动活性又具有血管紧张素II拮抗活性的化合物用于预防或治疗代谢综合征。专利文献6总体上描述了具有PPARα/γ激动活性的化合物和具有血管紧张素II拮抗活性的化合物组合用于治疗代谢综合征。专利文献7描述了具有血管紧张素II拮抗活性的化合物由于PPARγ激动剂类物质而抑制体重增加。专利文献1JP-A-5-271228专利文献2JP-A-2003-231636专利文献3JP-A-9-323940专利文献4WO 2002/015933专利文献5WO 2004/014308专利文献6WO 2004/017896专利文献7WO 2004/060399非专利文献1The Journal ofthe American Medical Association,288卷,2709-2716,2002非专利文献2The Journal ofthe American Medical Association,285卷,2486-2497,2001非专利文献3Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,284,751-759,1998 专利技术公开内容与患有单种与生活方式有关的疾病的患者相比,患有代谢综合征的患者具有极高的心血管病发病率,代谢综合征的预防或治疗对于预防心血管病相当重要。在目前已确定了个别疾病如糖尿病、高脂血症和高血压的良好治疗方法的同时,考虑到预防或治疗与生活方式有关的疾病的一个主要最终目标是预防心血管病的事实,需要能对代谢综合征表现出良好预防或治疗效果的药剂。本专利技术人发现,通过使具有血管紧张素II拮抗活性的特定化合物和具有PPARγ激动活性的化合物组合,可对代谢综合征表现出比通过累加单种药剂的效果获得的水平更高的特别显著的预防或治疗效果水平,以及可提供药剂在安全性、稳定性、剂量、给药方式、使用方法等方面的优点,这导致本专利技术的完成。因此,本专利技术涉及(1)预防或治疗代谢综合征的药剂,其包括2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药和PPARγ激动剂类物质的组合;(2)上述(1)的药剂,其中PPARγ激动剂类物质为吡格列酮或其盐;(3)预防或治疗哺乳动物中代谢综合征的方法,所述方法包括向哺乳动物给药2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药和PPARγ激动剂类物质;(4)2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药与PPARγ激动剂类物质组合在生产用于预防或治疗代谢综合征的药剂中的用途;等。附图简述附图说明图1显示了化合物A(0.3mg/kg)和盐酸吡格列酮(1mg/kg)的组合治疗对SHR/NDmcr-cp大鼠中收缩压的影响,其中+/+;SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠,V;载体-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠,A;化合物A(0.3mg/kg)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠,P;盐酸吡格列酮(1mg/kg)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠,A+P;(化合物A+盐酸吡格列酮)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠。以平均值±SEM(n=5-8)表示数据,*P<0.05,**P<0.01与载体-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠相比较(Dunnett检验)。图2显示了化合物A(0.3mg/kg)和盐酸吡格列酮(1mg/kg)的组合治疗对SHR/NDmcr-cp大鼠中血浆葡萄糖、胰岛素、甘油三酸脂和总胆固醇水平的影响,其中+/+;SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠,V;载体-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠,A;化合物A(0.3mg/kg)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠,P;盐酸吡格列酮(1mg/kg)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠,A+P;(化合物A+盐酸吡格列酮)-处理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠,以平均值±S本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防或治疗代谢综合征的药剂,其包括2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其盐或其前药和PPARγ激动剂类物质的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:西垣信裕
申请(专利权)人:武田药品工业株式会社
类型:发明
国别省市:JP[日本]

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