给予雌二醇代谢物治疗或预防肥胖症、代谢综合征、糖尿病以及血管和肾脏疾病制造技术

本发明专利技术对个体的心血管疾病危险因素提供了预防或治疗方法，此方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。这类危险因素包括肥胖症、代谢综合征、糖尿病、血管疾病和肾脏疾病。优选的雌二醇代谢物有：２－甲氧雌二醇、４－甲氧雌二醇、２－羟基雌二醇、和４－羟基雌二醇，或其前体药物。该组合物也可制成控释性剂型。还提供了采用雌二醇代谢物治疗或预防胰岛素抗性、血管内皮层功能紊乱、高脂血症、高血压、糖尿病性肾病、蛋白尿症、以及ｌｅｐｔｉｎ含量减少的方法。另外，这类方法中还提供了稳定葡萄糖含量的一种方法。这类治疗方法可用于不同性别，因为这些制剂并无女性化雌激素作用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术主要涉及用于预防或治疗心血管疾病的危险因素如肥胖症、代谢综合征、糖尿病、以及血管和肾脏疾病的方法和组合物。更具体说，本专利技术涉及雌激素活性很弱的雌二醇代谢物，例如，2-羟基雌二醇、4-羟基雌二醇、2-甲氧雌二醇、和4-甲氧雌二醇的用途。这类药物可以控释性制剂输送来预防或治疗这类疾病。
技术介绍
肥胖症是发达国家中的流行病，并不断恶化(例如，参见Mokdad，A.H.，等，美国医学协会杂志2841650(2000)，其公开内容掺入本文作为参考)。肥胖症与代谢综合征(例如，参见，Grundy，S.M.，内分泌学13155(2000)(以下简称“Grundy，2000”)；Bergman，R.N.，等，研究医学杂志49119(2001)(以下简称“Bergman，2001”)；其公开内容掺入本文作为参考)、以及特征为高血压、胰岛素抗性和高脂血症的疾病(Grundy，2000；Bergman，2001)有着重要影响。这种代谢综合症进而又影响心血管疾病(例如，参见Colditz，G.A.，运动与锻炼医学科学31S663(1999)其公开内容掺入本文供参考)，并可增加肾衰竭末期的流行(例如，参见Hall W.D.，等，美国医学协会杂志313195(1997)；Hall，J.E.等，纽约科学院年刊89291，(1999)；其公开内容掺入本文供参考)。不幸的是，肥胖症的药物治疗引起了而不是缓减了心血管疾病。例如，一种常用的phentermine/phenfluramine组合物可引起瓣膜性心脏病(例如，参见Lepor，等，美国心脏病学杂志86107(2000)，其公开内容掺入本文供参考)，而另一种常用治疗药物去甲麻黄素则可引起中风(例如，参见Kernan，W.N.，等，新英格兰医学杂志3431826(2000)，其公开内容掺入本文供参考)。因此，如今迫切需要预防或治疗肥胖症及其代谢性、血管性和肾脏性后遗症，而对于心脏没有不良作用的药物。据报道，有几种化合物可导致体重减轻。例如，据Oparil，S.等(循环951301(1997)，其公开内容掺入本文供参考)报道，17β雌二醇可引起大鼠体重减轻，以及保护血管。不过，使用17β雌二醇的不良作用，是由于17β雌二醇的雌激素作用，可引起男性女性化不良现象，并增加女性发生乳房和子宫癌的风险。显然肥胖症、代谢综合征、糖尿病、和血管与肾脏疾病之间存在着一种联系，因此重要而理想的是，不论个体的性别能够同时采用一种药物，来治疗数种或全部这些疾病。专利技术概述本专利技术提供预防或治疗心血管疾病的危险因素的方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。这类风险因素包括肥胖症、代谢综合征、糖尿病、以及血管和肾脏疾病。优选的雌二醇代谢物类包括，2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇、和4-羟基雌二醇。及其前体药物。这类组合物也可制成控释配方制剂。还提供用雌二醇的代谢物来治疗或预防胰岛素抗性、血管内皮功能紊乱、高血脂症、高血压、糖尿病性肾病和蛋白尿症的方法。此外，这类方法中还提供稳定葡萄糖水平的方法。这类治疗方法因为没有女性化雌激素作用，两种性别都可采用。本专利技术的其它特性和优点，可从以下优选实施例以及权利要求所述中得以明白。插图的简要说明附图说明图1显示ZSF1大鼠用运载体物质(□)，或2-羟基雌二醇(■)治疗的基线、12周和24周时的尿蛋白排出情况。其中，符号“a”表明与基线有明显差异(组内)；符号“b”表明与运载体有明显差异(组间)(Fisher最小显著性差异检验)。2-因子方差分析表明时间与治疗有显著性(p＜0.001)作用，以及时间与治疗之间有显著性(p＜0.001)相互作用。各数值表示为每组9-10只大鼠的均值±SEM。图2显示ZSF1大鼠组用运载体(□)或2-羟基雌二醇(■)治疗26周时，乙酰胆碱对于肠系膜血管抗性的作用。2-因子方差分析表明，2-羟基雌二醇对乙酰胆碱的应答反应有显著性作用(p＜0.006)。各数值表示为每组9-10只大鼠的均值±SEM。图3显示ZSF1大鼠组用运载体(□)或2-羟基雌二醇(■)治疗26周时，硝普钠对其肠系膜血管抗性的作用。方差的2-因子分析表明，对硝普钠的应答反应，2-羟基雌二醇无显著性作用(p＜0.201)。各数值表示为每组9-10只大鼠的均值±SEM。图4显示采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗24周时，对雄性或雌性ZSF1大鼠体重增长的作用。与之相比较的是未经治疗的雄性大鼠(“对照雄大鼠”或“cont.male”)和未经治疗的雌性大鼠组(“对照雌大鼠”或“cont.female”)，以及未经治疗的配对饲喂10微克/千克/小时剂量2-羟基雌二醇的雄性大鼠(“对照配对大鼠”或“contr male pair fed”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇；“2-HE-F-10”表示雌鼠给予10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇。“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-甲氧雌二醇。图5显示采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇(分别是“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”)或2-甲氧雌二醇(分别是“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”)治疗24周时，对雄性ZSF1大鼠组体重增长百分数的作用。与之相比较的是，未经治疗的雄性鼠(“对照雄鼠”或“control male”)和治疗的配对饲喂10微克/千克/小时剂量2-羟基雌二醇的雄性鼠(“对照配对雄鼠”或“controlpair-fed male”)。图6显示采用10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇治疗24周时，对雌性ZSF1大鼠组体重增长百分数的作用。与之相比的是，未经治疗的对照雌性大鼠。图7显示采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗24周时，对雄性或雌性ZSF1大鼠尿蛋白质排出(“UPE”)的作用。与之相比较的是，未经治疗的雄性大鼠(“对照雄鼠”或“cont-male”)，未经治疗的雌性大鼠(“对照雌鼠”或“cont-female”)，和配对饲喂10微克/千克/小时剂量2-羟基雌二醇的未经治疗雄性大鼠(“对照配对雄鼠”或“control pair-fedmale”)。其中，“2-HE-1”、“2-HE-3”、和“2-HE-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇；“2-ME-1”、“2-ME-3”、和“2-ME-10”分别表示雄鼠给予1、3或10微克/千克/小时的2-甲氧雌二醇。在雌鼠组方面，“2-HE-F-10”表示给予雌鼠10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇。图8显示采用1、3、或10微克/千克/小时的2-羟基雌二醇或2-甲氧雌二醇治疗14-15周后，对雄性或雌性ZSF1大鼠在120分钟的口服葡萄糖耐受性试验中血浆葡萄糖水平的作用。作为比较采用了未经治疗的雄性大鼠(“对照雄鼠”)，未经治疗的雌性大鼠(“对照雌鼠”)，和配对饲喂10微克/千克/小时剂量的2-羟基雌二醇的本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防或治疗个体心血管疾病危险因素的一种方法，其特征在于，该方法包括：给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。

【技术特征摘要】
US 2001-8-17 60/312,7411.预防或治疗个体心血管疾病危险因素的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的心血管疾病的危险因素选自肥胖症、代谢综合征、糖尿病、血管疾病和肾脏疾病。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的组合物包含所述组合物的控释性制剂。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。6.预防或治疗个体肥胖症的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述组合物包括所述组合物的控释性制剂。9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物一种的前体药物。10.预防或治疗个体代谢综合征的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗量有效的含雌二醇代谢物的一种组合物。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述组合物包括所述组合物的控释性制剂。13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。14.预防或治疗个体糖尿病的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。18.预防或治疗个体肾脏疾病的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。22.预防或治疗个体胰岛素抵抗性的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述个体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。25.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述雌二醇代谢物的前体药物。26.预防或治疗个体血管内皮功能紊乱的一种方法，其特征在于，该方法包括给予所述全体治疗有效量的含雌二醇代谢物的一种组合物。27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述雌二醇代谢物选自2-甲氧雌二醇、4-甲氧雌二醇、2-羟基雌二醇以及4-羟基雌二醇。28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述组合物包含所述组合物的控释性制剂。29.如权利要求26所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：EK杰克逊，SP托弗维克，RK杜比，
申请(专利权)人：匹兹堡大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]