脂-氨基酸偶联物及其使用方法技术

这里公开Ｎ－脂肪酸－氨基酸偶联物和Ｊ↓［２］类前列腺素－氨基酸偶联物，同时还有制造此类偶联物的方法，以及利用此类偶联物治疗涉及到脂类代谢功能缺陷、胰岛素敏感、葡萄糖内环境稳定、和／或炎症情况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及脂-氨基酸偶联物和制造所述偶联物的方法及使用该偶联物治疗疾病的方法，这些疾病涉及到如脂代谢功能异常、胰岛素敏感、葡萄糖内稳态、和/或炎症等。本专利技术涉及分子生物学、医药化学、药学和医学领域。
技术介绍
脂氨基酸是一类最初在细菌中鉴定出来的，由脂肪酸部分连接氨基酸而形成的分子(Kawazoe et al.，J.Bacteriol.，1735470-5475，1991)。至少有3种脂肪酸-氨基酸偶联物是哺乳动物脑的天然组分N-花生四烯酰甘氨酸(NAGly)、N-花生四烯酰-4-氨基丁酸(NAGABA)、和N-花生四烯酰丙氨酸(NAAla)。NAGly是很多组织的内源性组分，所述组织包括脊髓、小肠、肾脏、无毛皮肤(glabourous skin)、心脏、肺、肝、脾、睾丸、以及血液(Huanget al.，J.Biol.Chem.，27646，2001)。NAGly是内源性大麻素花生四烯酸乙醇酰胺的结构类似物，但有报道称其缺乏对大麻素受体CB1和CB2、香草素(vanilloid)VR1受体、以及花生四烯酸乙醇酰胺(anandamide)载体(transporter)的亲和力(Huang et al.，2001，supra；Burstein et al.，Prostaglandins and OtherLipid Mediat.，6129-41，2000)。有报道称NAGly有止痛作用。专利技术概述本专利技术涉及脂-氨基酸偶联物，如可以称之为“Elmiric acid”的N-脂肪酸-氨基酸偶联物，和可以称之为“J酸”的J2类前列腺素(prostanoid)-氨基酸偶联物，以及合成这些偶联物的方法，还有用此类偶联物治疗各种疾病的方法，所述疾病包括如炎症、疼痛、涉及脂代谢功能异常的情况、HIV、以及II型糖尿病等。本文所述一些偶联物具有如下通式(结构式I) 在结构式I中，R1、R2、R3和R4代表化学基团。所公开的偶联物至少具有以下一种特征(a)R1是非-哺乳动物脂肪酸的取代物(substituent)，或(b)R2和R3是氨基酸类似物的取代物。R1可以是J2类前列腺素如哺乳动物或非哺乳动物J2类前列腺素，或脂肪酸如哺乳动物脂肪酸或非哺乳动物脂肪酸的非羧基部分(尾巴)。本文所述一些化合物具有结构式I的结构，其中R1是哺乳动物脂肪酸的烃链，而R2、R3、和R4是氨基酸类似物的取代物。本文所述其它化合物具有结构式I的结构，其中R1是非哺乳动物脂肪酸或J2类前列腺素的尾巴(非羧基部分)，而R2、R3和R4是(i)天然氨基酸的取代物或(ii)氨基酸类似物的取代物。本文所述其它偶联物包括与脂肪酸或J2类前列腺素偶联的二肽。这些偶联物具有如下通式(结构式II) 在结构式II中，R1可以是J2类前列腺素或哺乳动物脂肪酸或非哺乳动物脂肪酸的烃链。成对的取代物R2和R3以及R4和R5，每一对与各自的α碳联合构成氨基酸残基。在结构式II中，每一个氨基酸可以独立地为天然氨基酸或氨基酸类似物。因此，一方面，本文所述偶联物具有结构式I的结构，且R1是哺乳动物脂肪酸如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳三烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、以及二十二碳四烯酸的烃链。在此方面的一些实施方案中，R4是氢，而R2和R3一起构成氨基酸类似物如1-氨基-环丙烷羧酸、1-氨基-环戊烷羧酸以及1-氨基-环己烷羧酸的环形侧链。在另一些实施方案中，R4是氢，而R2和R3是2-氨基异丁酸的两个甲基。在另一些实施方案中，R3和R4是氢，而R2是苯基甘氨酸或苯基甘氨酸衍生物的侧链。在另一些实施方案中，R3和R4是氢，而R2是苯丙氨酸衍生物的侧链。在另一些实施方案中，R3是氢，而R2和R4一起形成脯氨酸衍生物的侧链。在另一些实施方案中，R3和R4是氢，而R2是从如下组中选出的一种氨基酸的侧链，该组包括丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸，而且Cα与D氨基酸具有同样的立体化学结构。在另一些实施方案中，R3是氢，而R2和R4一起形成D-脯氨酸。在一些实施方案中，R4可以是氢、甲基或乙基。在另一方面，本文所述偶联物具有结构式I的结构，且R1是花生四烯酸的烃链。在本方面的一些实施方案中，R4是氢，而R2和R3一起构成氨基酸类似物如1-氨基-环丙烷羧酸、1-氨基-环戊烷羧酸以及1-氨基环己烷羧酸的环形侧链。在另一些实施方案中，R4是氢，而R2和R3是是2-氨基异丁酸的两个甲基。在另一些实施方案中，R3和R4是氢，而R2是苯基甘氨酸或苯基甘氨酸衍生物的侧链。在另一些实施方案中，R3和R4是氢，而R2是苯丙氨酸衍生物的侧链。在另一些实施方案中，R3是氢，而R2和R4一起构成脯氨酸衍生物的侧链。在另一些实施方案中，R3和R4是氢，而R2是从如下组中选出的一种氨基酸的侧链，该组包括丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸，而且Cα与D氨基酸具有同样的立体化学结构。在另一些实施方案中，R3是氢，而R2和R4一起形成D-脯氨酸。在一些实施方案中，R4可以是氢、甲基或乙基。在一个不同的方面，本文所述偶联物具有结构式I的结构，且R1是非哺乳动物脂肪酸的烃链，所述非哺乳动物脂肪酸如十五烷酸、十七烷酸、十九烷酸、二十一烷酸、9-反式-十四烷酸，14:1T、10-反式-十五烷酸，15:1T、9-反式-十六碳烯酸，16:1T、10-十七烯酸，17:1、10-反式-十七烯酸，17:1T、7-反式-十九碳烯酸，19:1T、10，13-十九碳二烯酸，19:2、11-反式-二十碳烯酸，20:1T、以及12-二十一碳烯酸，21:1。在本方面的一些实施方案中，R4是氢，而R2和R3一起构成氨基酸类似物如1-氨基-环丙烷羧酸、1-氨基-环戊烷羧酸以及1-氨基环己烷羧酸的环形侧链。在另一些实施方案中，R4是氢，而R2和R3是2-氨基异丁酸的两个甲基。在另一些实施方案中，R3和R4是氢，而R2是苯基甘氨酸或苯基甘氨酸衍生物的侧链。在另一些实施方案中，R3和R4是氢，而R2是苯丙氨酸衍生物的侧链。在另一些实施方案中，R3是氢，而R2和R4一起构成脯氨酸或脯氨酸衍生物的侧链。在另一些实施方案中，R3和R4是氢，而R2是氨基酸的D-或L-对映体的侧链，该氨基酸例如是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、和谷氨酰胺等。在一些实施方案中，R4可以是氢、甲基或乙基。在另一方面，本文所述偶联物具有结构式I的结构，而R1是J2类前列腺素如前列腺素J2、15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2、Δ12-前列腺素J2或9，10-二氢-15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2等的非羧基部分。在本方面的一些实施方案中，R4是氢，而R2和R3一起构成氨基酸类似物如1-氨基-环丙烷羧酸、1-氨基-环戊烷羧酸以及1-氨基环己烷羧酸的环形侧链。在另一些实施方案中，R4是氢，而R2和R3是是2-氨基异丁酸的两个甲基。在另一些实施方案中，R3和R4是氢，而R2是苯基甘氨酸或苯基甘氨酸衍生物的侧链。在另一些实施方案中，R3和R4是氢，而R2是苯丙氨酸衍生物的侧链。在另一些实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下通式（结构式Ⅰ）的化合物　　　　Ｒ↓［１］－ＣＯ－＊－＊↓［α］－ＣＯＯＨ　　（Ⅰ）　　　　其中Ｒ↓［１］是脂肪酸的烃链，该脂肪酸是从肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚麻酸、二十碳三烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、以及二十二碳四烯酸组成的组中选出来的；其中　　　　（ａ）Ｒ↓［４］是氢，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］一起形成氨基酸类似物的环形侧链，该氨基酸类似物是从１－氨基环丙烷羧酸、１－氨基环戊烷羧酸和１－氨基环己烷羧酸组成的组中选出来的；　　　　（ｂ）Ｒ↓［４］是氢，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］是２－氨基异丁酸的两个甲基；　　　　（ｃ）Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是氢，Ｒ↓［２］是苯基甘氨酸或苯基甘氨酸衍生物的侧链；　　　　（ｄ）Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是氢，Ｒ↓［２］是苯丙氨酸衍生物的侧链；　　　　（ｅ）Ｒ↓［３］是氢，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］一起形成脯氨酸衍生物的侧链；　　　　（ｆ）Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是氢，Ｒ↓［２］是氨基酸的侧链，该氨基酸是从丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸组成的组中选出来的，而且Ｃα与Ｄ氨基酸具有同样的立体化学结构；或者　　　　（ｇ）Ｒ↓［３］是氢，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］一起形成Ｄ－脯氨酸。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨姆纳H伯斯坦，罗伯特B祖里尔，
申请(专利权)人：马萨诸塞大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]