ＨＤＡＣ抑制剂用于治疗胃肠癌的应用制造技术

本发明专利技术涉及ＨＤＡＣ抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应用；治疗患有胃肠癌的温血动物、尤其是人类的方法，其包括向所述动物施用治疗有效量的ＨＤＡＣ抑制剂、尤其是本文所定义的式（Ⅰ）化合物；及药物组合物和商业包装。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HDAC抑制剂用于治疗胃肠癌的应用 专利
本专利技术涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应用；治 疗患有胃肠癌的温血动物，尤其是人类的方法，该方法包括向所述动物施 用治疗有效量的HDAC抑制剂、尤其是如本文所定义的式(I)化合物；以及 药物組合物和商业包装。专利技术背景患有胃肠癌的患者总存活率低。化学疗法的标准治疗不一定有效。因 此，需要研究新的治疗方法。专利技术概述本文所使用的术语胃肠癌非限制性地包括肝细胞癌和/或胰腺癌。本文所定义的式(I)化合物是组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)。 组蛋白的可逆性乙酰化反应是通过改变转录因子对DNA的可及性而发生 作用的基因表达的主要调控因素。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA) 和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平以保持平衡。HDA的抑 制导致高度乙酰化的組蛋白积聚，从而导致各种细胞应答。现已惊奇地发现HDAC抑制剂，尤其是本文所定义的式(I)化合物，直 接抑制胃肠癌如肝细胞癌和/或胰腺癌的增殖。因此，本专利技术涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应用。附图说明图1说明在HCT116异种移植模型中LBH589治疗抑制肿瘤生长。 图2说明在Colo205结肠癌异种移植模型中LBH589与5-氟尿嘧啶的 联合治疗增强肿瘤生长抑制与肿瘤生长延緩。图3说明在LBH589在19种胰腺癌细胞系中的抗增殖和细胞毒性效应。专利技术详述HDAC抑制剂化合物用于本专利技术组合的特别感兴趣的HDAC抑制剂化合物是式(I)所描述 的异羟肟酸化合物或其可药用盐其中R,是H;卣素；或直链d-C6烷基，尤其是甲基、乙基或正丙基，所 述甲基、乙基和正丙基取代基未被取代或被一个或多个下文对烷基取代基 所述的取代基所取代；R2选自H; d-do烷基，优选(VC6烷基，例如，甲基、乙基或 -CH2CH2-OH; C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环 烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，节基； 杂芳基烷基，例如，p比咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R6;氨酰 基；HON-C(O)画CBNC(R0-芳基-烷基-; -(CH2)nR7;R3和R4是相同的或不同的，且独立地是H、 d-C6烷基、酰基或酰氨基；或R3和R4与它们所连接的碳一^^示C-0、 C-S或C-NRg;或 R2和它所连接的氮一起与R3和它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多环杂芳基、非芳族多环杂环或混合的芳基和非-芳基多环杂环；Rs选自H; d-C6烷基；0<:9环烷基；0<:9杂环烷基；酰基；芳基； 杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡U甲基；芳族 多环；非芳族多环；混合的芳基和非-芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环 杂环；以及混合的芳基和非-芳基多环杂环；n、 Hp n2 和！i3是相同的或不同的，且独立地选自0-6，当im是1-6 时，各碳原子可以任选地和独立地被R3和/或R4所取代；X和Y是相同的或不同的，且独立地选自H;囟素；Q-C4烷基，如 CH3和CF3; N02; C(O)R!; OR9; SR9; CN;和NR^jR;R6选自H; C陽C6烷基；(:4-(:9环烷基；0<:9杂环烷基；环烷基烷基， 例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，爷基和2-苯基乙烯 基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；OR12;和NRuR;R7选自ORs、 SR15、 S(0)R16、 S02R17、 NR13R14和NRuSOzR^Rs选自H; OR15; NR13R14; C厂C6烷基；<:4-<:9环烷基；0<:9杂环烷 基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基；和杂芳基烷基，例如，吡啶 基曱基；R9选自d-C4烷基，例如，CH3和CF3; C(O)-烷基，例如，C(0)CH3; 和C(0)CF3;Rio和Rii是相同的或不同的，且独立地选自H、 d-C4烷基和-C(O)-烷基；Ru选自h; c广C6烷基；<:4-<:9环烷基；<:4-<:9杂环烷基；<:4-<:9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非-芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如， 苄基；和杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；Ru和R是相同的或不同的，且独立地选自H; d-C6烷基；C4-C9 环烷基；CVC9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基；杂芳 基烷基，例如，吡咬基甲基；氨酰基，或R和R与它们所连接的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多环杂芳基、非芳族多环杂环或混合的芳基和非-芳基多环杂环；1115选自H、 d-C6烷基、CVC9环烷基、Q-C9杂环烷基、芳基、杂芳 基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZRu;R选自C厂C6烷基、CrC9环烷基、CrC9杂环烷基、芳基、杂芳基、 多环杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZRu;Rn选自d-C6烷基、CrC9环烷基、CVC9杂环烷基、芳基、芳族多环、 杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多环杂芳基和NRnR;m是选自0-6的整数；且Z选自O; NR13; S;和S(O)。 未被取代是指没有取代基或取代基仅是氢，酌情而定。卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选是氟或氯。除非另有说明，烷基取代基包括直链和支链的-d-C6烷基。适合的直 链和支链的-C-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、 正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另有说明，烷基取代基包括未被取代的 烷基和被一个或多个适合的取代基所取代的烷基，所述适合的取代基包括 不饱和键，即具有一个或多个C-C双或三键；酰基；环烷基；卣素；氧基 烷基；烷基氩基；氨基烷基；酰氨基；和OR15，例如，烷氧基。对于烷基 优选的取代基包括卣素、羟基、烷lL&、氧基烷基、烷基Jl&和J^烷基。除非另有说明，环烷基取代基包括C3-C9环烷基，如环丙基，环丁基、和环戊基、环己基等。除非另有说明，环烷基取代基包括未被取代的环烷 基和被一个或多个适合的取代基所取代的环烷基，所述适合的取代基包括 CVC6烷基、卤素、羟基、M烷基、氧基烷基、烷基M和ORM，如烷 氧基。对于环烷基而言优选的取代基包括卣素、羟基、烷氧基、lU^烷基、 烷基氨基和^J^烷基。以上烷基和环烷基取代基的论述也适用于其它取代基的烷基部分，例 如，但不限于，烷氧基、烷基胺类、烷基酮类、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。杂环烷基取代基包括3-至9-元脂族环，如4-至7-元脂族环，其包含101-3个选自氮、硫、氧的杂原子。适合的杂环烷基取代基实例包括吡咯烷 基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌梵基、派溱基、四氢吡喃基、吗啉代、 1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环庚烷和1，4-氧;P克杂环 庚烷。除非另有说明，各环未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取 代基所取代，所述适合的取代基包括CVC6烷基；CrC9环烷基；芳基；杂 芳基；芳基烷基，例如，爷基；杂芳基烷基，例如，吡咬基曱基；卣素； 氨基；烷基氨基和OR^例如，烷氧基。除非另有说明，氮杂原子未净皮取 代或被H本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＨＤＡＣ抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-4 60/915,9961.HDAC抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应用。2. 依据权利要求1的应用，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐其中R,是H;卣素；或直链d-C6烷基，尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基未被取代或被一个或多个下文对烷基取代基所述的取代基所取代；R2选自H; C广d。烷基，优选d-C6烷基，例如，曱基、乙基或-CH2CH2-OH; C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R6;氨酰基；HON-C(O)-CI^C(R0-芳基-烷基-; -(CH2)nR7;R3和Rj是相同的或不同的，且独立地是H; d-C6烷基；酰基；或酰氨基；或R3和R4与它们所连接的碳一^^示C-0、 C-S或C-NRs;或R2和它所连接的氮一起与R3和它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非-芳基多环杂环；Rs选自H; C广C6烷基；CrC9环烷基；0 -<:9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；芳族多环；非-芳族多环；混合的芳基和非-芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环杂环；和混合的芳基和非-芳基多环杂环；n、 ni、 112和！i3是相同的或不同的，且独立地选自0-6，当n，是l-6时，各碳原子可以4壬选地和独立地净皮R3和/或R4所取^C;X和Y是相同的或不同的，且独立地选自H;卣素；d-C4烷基，如CH3和CF3; N02; C(O)R!; OR9; SR9; CN;和NRwRu;R6选自H; C画C6烷基；CrC9环烷基；<>(:9杂环烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；OR12;和NR^R;R7选自OR,5; SR15; S(0)R16; S02R17; NR13R;和NF^S02R6;Rs选自H; OR15; NR13R14; C^-C6烷基；CrC9环烷基；CrC9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基曱基；R9选自d陽C4烷基，例如，CEb和CF3; C(O)-烷基，例如，C(0)CH3;和C(0)CF3;Rk)和Rh是相同的或不同的，且独立地选自H; C广C4烷基；和-C(O)-烷基；Ru选自H; d-C6烷基；<:4-<:9环烷基；CrC9杂环烷基；(>(:9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非-芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；Ru和R是相同的或不同的，且独立地选自H; d-C6烷基；C4-C9环烷基；CVC9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，节基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；氨酰基；或Ru和R与它们所连接的氮一起是CrC9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非-芳基多环杂环；Ru选自H; C广C6烷基；0<:9环烷基；<:4-<:9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH^ZRu;Rw选自d-C6烷基；OC9环烷基；<:4-<:9杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH^ZRu;R,7选自C广C6烷基；C4-Q环烷基；<:4画(:9杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR13R14;m是选自0-6的整数；且Z选自O; NR13; S;和S(O)。3.依据权利要求2的应用，其中式(I)化合物是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-111-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲基]苯基]-2￡-2-丙烯酰胺或其可药用盐<formula>formula see original document page 4</formula>4. 依据权利要求1-3中任意一项的应用，其中胃肠癌是肝细胞癌或胰腺癌。5. 依据权利要求l-3中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：PW阿塔贾，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]