含有胃促胰酶抑制剂作为活性成分的预防和治疗各种与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的药物制造技术

一种抑制嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的发展且预防多种并发症的发展的预防性或治疗性药物，且其由于其无副作用而是如此的安全从而可提高患者的每日生活质量。具体地，含有胃促胰酶抑制剂作为活性成分的嗜酸性粒细胞增多相关的疾病的预防性或治疗性药物，其中的胃促胰酶抑制剂是式（Ⅰ）的喹唑啉衍生物或其药用盐。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种预防或治疗伴有嗜酸性粒细胞增多的疾病的药物，一种预防或治疗变应性疾病的药物组合物，和一种抑制嗜酸性粒细胞增多的药物。
技术介绍
嗜酸性粒细胞是包含1-3％外周血液白细胞的粒细胞，据认为，它与变应性皮炎或支气管哮喘以及其它变应性疾病或者寄生虫感染和其它病症有关(欧洲呼吸杂志增刊(Eur.Respir.J.Suppl.)22，109s，1996)。其中嗜酸性粒细胞在外周血液中的比率增至6％或者更高的疾病被称为“嗜酸性粒细胞增多症”。除上述疾病外，该病症还可见于各种皮肤疾病(如，疱疹、荨麻疹牛皮癣湿疹)，血液组织学疾病(如，髓细胞性白血病、恶性贫血)、感染性疾病(如，霍乱、疟疾)和骨骼疾病(如，骨肉瘤、佝偻病、脊髓炎)等。嗜酸性粒细胞具有含称为MBP的碱性细胞毒性蛋白(主要碱性蛋白)、ECP(嗜酸性粒细胞阳性蛋白)、EDN(嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素)等的颗粒(药学综述(Pharmacol.Rev.)51，213，1999)。据认为，当变态反应或者炎性反应发生时，嗜酸性粒细胞迁移并浸润到这些炎性区域，然后引起脱粒并释放这些细胞毒性蛋白，从而加剧了这些反应(药学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)16，418，1995)。与嗜酸性粒细胞的增殖和分化有关的主要细胞因子是IL-5(白介素-5)、IL-3(白介素-3)、GM-CSF等。此外，RANTES或eotaxins和其它趋化因子在发炎部位的嗜酸性粒细胞的积累中起着重要作用(国际变应免疫学通讯(Int.Arch.Allerg.Immunol.)113，196，1997，J.Leukoc.Biol.59，1，1996)。据报道，许多物质，例如甾类化合物(英格兰药学杂志(Br.J.Pharmacol.)101，821，1990)、磷酸二酯酶抑制剂(药理实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)278，1356，1996)、环孢菌素(Pharmacol.Rev.51，213，1999)和免疫抑制剂(Br.J.Pharmacol.120，130，1997)具有抑制嗜酸性粒细胞的作用，但它们的效果、特异性、副作用等方面不令人十分满意。此外，数种抗变应性药物已知具有抑制嗜酸性粒细胞的作用(Pharmacol.Rev.51，213，1999)，但它们的主要作用机制是针对组胺受体的拮抗剂作用。还不清楚对嗜酸性粒细胞作用到何种程度与这些药物的临床作用有关。即，嗜酸性粒细胞的增殖或功能与包括嗜酸性粒细胞增多症、变应性疾病和炎症在内的疾病的关系尚不清楚。另一方面，胃促胰酶是一种贮藏在肥大细胞颗粒中的丝氨酸蛋白酶，并广泛地存在于组织，如皮肤、心脏、血管壁、小肠等中(免疫学和生物学中的肥大细胞蛋白酶(Mast cell protease in Immunolgy and Biology；Caughey，G.H.，Ed；Marcel Dekker，Inc.；New York，1995)。最近报道对小鼠和豚鼠施以人胃促胰酶引发包括嗜酸性粒细胞在内的白细胞浸润(Br.J.Pharmacol.125，1491，1998)。此外，还报道人胃促胰酶作用于IL-1β(白介素1β)并将其转化为活化型IL-1β(实验医学杂志(J.Exp.Med.)174，821，1991)，已知活化型IL-1β通过增强细胞粘附分子的表达而诱发嗜酸性粒细胞浸润(美国呼吸细胞分子生物学杂志(Am.J.Respir.Cell.Mo.Biol.)13，555，1995，皮肤病研究杂志(J.Invest.Dermatol.)100，417，1993)。此外，人胃促胰酶裂解膜结合的干细胞因子(SCF)而形成可溶性SCF(美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)94，9017，1997)等。最近，还报道SCF与嗜酸性粒细胞的累积有关(免疫学杂志(J.Immunol.)156，3945，1996)。这些发现表明胃促胰酶与嗜酸性粒细胞的作用有关。目前，正在对能体内抑制胃促胰酶活性的物质进行研究，旨在搞清胃促胰酶在体内的作用以及胃促胰酶作为药物的可能性。已报道的胃促胰酶抑制剂有，例如教科书中给出的低分子量胃促胰酶抑制剂(蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitors)；Barrett等编著；Elssevier Science B.V.；Amsterdam，1996)；报道为肽类抑制剂的α-酮酸衍生物(WO 93-25574，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，6738)；α，α-二氟-β-酮酸衍生物(日本未审专利申请(公开)9-124691)；三肽抑制剂(WO 93-03625)；磷酸衍生物(Oleksyszyn等，Biochemistry30，485，1991)；肽类抑制剂，如三氟甲基酮衍生物(WO 96-33974，日本未审专利申请(公开)10-53579)和乙酰胺衍生物(日本未审专利申请(公开)10-7661，日本未审专利申请(公开)10-53579，日本未审专利申请(公开)11-246437，WO 99-41277，WO98-18794，WO96-39373)；非肽类抑制剂，如三嗪衍生物(日本未审专利申请(公开)8-208654和日本未审专利申请(公开)10-245384)；苯酚酯衍生物(日本未审专利申请(公开)10-87567)；头孢烯衍生物(日本未审专利申请(公开)10-87493)；异噁唑衍生物(日本未审专利申请(公开)11-1479)；咪唑烷衍生物(WO96-04248)；乙内酰脲衍生物(日本未审专利申请(公开)9-31061)；喹唑啉衍生物(WO97-11941)等，但仍没有确立用抑制胃促胰酶活性为治疗策略的令人满意的药物或治疗方法。专利技术公开本专利技术的目的是提供一种预防或治疗伴随嗜酸性粒细胞增多的疾病的安全性药物，该药物抑制该病症的发展，阻止并发症的发展并并改善患者的生活质量。本专利技术者通过深入研究达到了上述目的，结果发现胃促胰酶抑制剂特异性地减少外周血中嗜酸性粒细胞的数量，阐明了胃促胰酶活性与嗜酸性粒细胞数量增加之间的关系，由此完成了本专利技术。本专利技术提供一种预防或治疗与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的药物，它含有胃促胰酶抑制剂作为有效成分。本专利技术提供一种预防或治疗变应性疾病的药物组合物，它含有抑制嗜酸性粒细胞增多量的胃促胰酶抑制剂和可药用赋形剂。本专利技术还提供一种抑制嗜酸性粒细胞增多的药物，它含有胃促胰酶抑制剂作为有效成分。实施本专利技术的最佳方式在本说明书中，与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病包括由于嗜酸性粒细胞增多引起起病的疾病，其症状因嗜酸性粒细胞增多而加剧的疾病，和由于嗜酸性粒细胞增多导致延迟治愈的疾病。这些疾病包括，例如变应性疾病，如支气管哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、荨麻疹和湿疹。通过本领域普通专业人员可使用的方法，选择抑制胃促胰酶活性的物质作为可用于本专利技术的胃促胰酶抑制剂。作为选择方法，可使用例如后面描述的实施例1的方法。以此方式获得的化合物包括以前已经报道作为胃促胰酶抑制剂的已知化合物，例如低分子量胃促胰酶抑制剂，如教科书中给出的(Protease Inhibitors；Barrett等编；El本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的药物，该药物含有胃促胰酶抑制剂作为有效成分。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：深见治一，渡边直熙，
申请(专利权)人：第一阿斯比奥制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]