用作胃分泌抑制剂的三环类咪唑并吡啶化合物制造技术

本发明专利技术提供了式（１）化合物，其中取代基和符号如说明书中所定义。所述化合物抑制胃酸分泌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及三环类咪唑并吡啶化合物的对映体，这些对映体的制备方法及其在制药工业中作为活性化合物用于制备药物的应用。现有技术U.S.专利4,468,400描述了具有与咪唑并吡啶母体结构稠合的不同环系的三环类咪唑并吡啶化合物，所述化合物适用于治疗消化性溃疡病症。国际专利申请WO 95/27714、WO 98/42707、WO 98/54188、WO 00/17200、WO 00/26217、WO 00/63211、WO 01/72756、WO01/72754、WO 01/72755、WO 01/72757、WO 02/34749、WO03/014120、WO 03/016310、WO 03/014123、WO 03/068774和WO03/091253公开了具有特定取代模式的三环类咪唑并吡啶化合物，据其中描述，所述化合物同样适于治疗胃肠道病症。专利技术的描述现在已经发现，在例如WO 03/014123中作为外消旋混合物描述的化合物可以分离成它们的对映体，或者可以通过立体选择性方法来制备对映体。还已经出乎预料地发现，与式2所示其光学对映体相比，式1的对映体具有显著的抑制胃酸分泌的活性。 虽然对映体纯的三环类咪唑并吡啶衍生物是已知的，例如记载于国际专利申请WO 95/27714中，但是与式2化合物相比，式1化合物具有更高活性是预料不到的。迄今为止，对于取代基R1、R2、R3和Arom的任何组合，因为与式2所示其旋光对映体相比具有更显著的抑制胃酸分泌的活性而优选式1的对映体尚未描述过。因此，本专利技术提供了式1化合物 其中R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基；R2是氢、1-4C-烷基、卤素、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基羰基；R3是羟基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-2C-烷基、1-4-C-烷氧基羰基或基团-CO-NR31R32，其中R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32与它们所连接的氮原子一起是吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代，Arom是被R4、R5、R6和R7取代的选自下列的单环或二环芳基苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，R6是氢、1-4C-烷基或卤素，且R7是氢、1-4C-烷基或卤素，其中芳基是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基，以及这些化合物的盐。1-4C-烷基是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。3-7C-环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。1-4C-烷氧基是指除了氧原子以外还包含具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。可提及的实例有丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，以及优选乙氧基和甲氧基。1-4C-烷氧基-1-4C-烷基是指被1个上述1-4C-烷氧基取代的一个上述1-4C-烷基。可提及的实例有甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。1-4C-烷氧基羰基(-CO-1-4C-烷氧基)是指其上连接了1个上述1-4C-烷氧基的羰基。可提及的实例有甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。对于本专利技术目的，卤素是溴、氯和氟。2-4C-链烯基是指具有2-4个碳原子的直链或支链链烯基。可提及的实例有2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。2-4C-炔基是指具有2-4个碳原子的直链或支链炔基。可提及的实例有2-丁炔基、3-丁炔基、2-丙炔基(炔丙基)以及优选1-乙炔基、1-丙炔基和1-丁炔基。羟基-1-4C-烷基是指被羟基取代的上述1-4C-烷基。可提及的实例有羟基甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。1-2C-烷基是指甲基或乙基。羟基-1-2C-烷基是指被羟基取代的上述1-2C-烷基。可提及的实例有羟基甲基和2-羟基乙基。1-4C-烷氧基-1-2C-烷基是指被一个上述1-4C-烷氧基取代的一个上述1-2C-烷基。可提及的实例有甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基是指被另一个1-4C-烷氧基取代的一个上述1-4C-烷氧基。可提及的实例有2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-2C-烷基是指被一个1-4C-烷氧基-1-2C-烷基取代的一个上述1-4C-烷氧基。其可提及的实例有2-(甲氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。1-7C-烷基是指具有1-7个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、新戊基-(3-甲基丁基)，新戊基-(2，2-二甲基丙基)，丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。羧基-1-4C-烷基是指例如羧基甲基(-CH2COOH)或羧基乙基(-CH2CH2COOH)。1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基是指被一个上述1-4C-烷氧基羰基取代的一个上述1-4C-烷基。可提及的实例有乙氧基羰基甲基(CH3CH2OC(O)CH2-)。芳基-1-4C-烷基是指被芳基取代的1-4C-烷基。可提及的实例有苄基。芳基-1-4C-烷氧基是指被芳基取代的1-4C-烷氧基。可提及的实例有苄氧基。除了氮原子以外，一或二-1-4C-烷基氨基含有一个或两个上述1-4C-烷基。优选二-1-4C-烷基氨基和特别是二甲基氨基、二乙基氨基或二异丙基氨基。1-4C-烷基羰基氨基是指其上连接着1-4C-烷基羰基的氨基。可提及的实例有丙酰基氨基(C3H7C(O)NH-)和乙酰基氨基(乙酰氨基，CH3C(O)NH-)。1-4C-烷氧基羰基氨基是指被上述1-4C-烷氧基羰基取代的氨基。可提及的实例有乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基。1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基是指被上述1-4C-烷氧基-1-4C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１化合物及其盐：＊＊＊（１）其中Ｒ１是氢、１－４Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基或１－４Ｃ－烷氧基羰基；Ｒ２是氢、１－４Ｃ－烷基、卤素、２－４Ｃ－链烯基、２－４Ｃ－炔基、羟基 －１－４Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、１－４Ｃ－烷氧基羰基；Ｒ３是羟基－１－２Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基－１－２Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷氧基－１－２Ｃ－烷基、１－４－Ｃ－烷氧基羰基或基团－ＣＯ－ＮＲ３１Ｒ３２， 其中Ｒ３１是氢、１－７Ｃ－烷基、羟基－１－４Ｃ－烷基或１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基，且Ｒ３２是氢、１－７Ｃ－烷基、羟基－１－４Ｃ－烷基或１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基，或者其中Ｒ３１和Ｒ３２与它们所连接的氮原子 一起是吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代，Ａｒｏｍ是被Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６和Ｒ７取代的选自下列的单环或二环芳基：苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、１，２，３－三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噁唑 基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，Ｒ４是氢、１－４Ｃ－烷基、羟基－１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基、羧基、１－４Ｃ－烷氧基羰基、羧基－１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基羰基－１－４Ｃ－烷基、卤素、羟基、芳基、芳基－１－４Ｃ－烷基、 芳氧基、芳基－１－４Ｃ－烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一或二－１－４Ｃ－烷基氨基、１－４Ｃ－烷基羰基氨基、１－４Ｃ－烷氧基羰基氨基、１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷氧基羰基氨基或磺酰基，Ｒ５是氢、１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基、１－ ４Ｃ－烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，Ｒ６是氢、１－４Ｃ－烷基或卤素，且Ｒ７是氢、１－４Ｃ－烷基或卤素，其中芳基是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有１、２或３个相同或不同的选自下列的取代基：１－４Ｃ－烷基 、１－４Ｃ－烷氧基、羧基、１－４Ｃ－烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W布尔，MV基萨，PJ齐默曼，C布雷姆，WA西蒙，W克罗默，S波斯蒂乌斯，A帕尔默，
申请(专利权)人：奥坦纳医药公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]