新的胃促胰酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，制备这些化合物的方法，其组合物、中间体以及衍生物，以及用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一些新的化合物，制备化合物的方法，其组合物，中间体及衍生物，以及用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。更具体来说，本专利技术化合物是用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
技术介绍
丝氨酸蛋白酶代表很广的一类蛋白酶解酶，其参与生理过程例如凝血、补体激活、吞噬作用和受损细胞组织的更新。人胃促胰酶(chymase)(EC.3.4.21.39)是一种葡糖基化单体胰凝乳蛋白酶类丝氨酸蛋白酶(MW＝30kDa)，其主要位于肥大细胞分泌颗粒中。据信胃促胰酶具有很多功能，包括细胞外基质蛋白酶的降解、血管紧张素I裂解成血管紧张素II(除了在大鼠中)，以及基质蛋白酶和细胞因子的激活。内源性地，胃促胰酶通过serpinα1-抗胰凝乳蛋白酶和α1-蛋白酶调控。虽然胃促胰酶的精确病生理作用尚未确定，但是据表明胃促胰酶涉及微血管渗漏、嗜中性白细胞聚集、刺激粘液分泌以及细胞因子的调节。强效的胃促胰酶选择性抑制剂可能参与肥大细胞介导的疾病例如哮喘、肺炎症和慢性阻塞性肺病(COPD)。因为胃促胰酶可能在心脏和血管壁血管紧张素II的产生中起作用，抑制剂可具有作为血管壁损伤和炎症(动脉粥样硬化/再狭窄)以及心脏肥大的抗高血压治疗剂的潜在用途。因此，胃促胰酶的小分子抑制剂可能是有用的治疗剂。Beers等人的US专利5,508,273和Bioorganic & Med.Chem.Lett.，1995，5(16)，1801-1806描述了用于治疗骨消耗疾病的膦酸化合物。特别是，已描述了下式所示的用作骨破坏酸磷酸酶抑制剂的1-萘基甲基膦酸衍生物 因此，本专利技术的目的是提供膦酸和次膦酸化合物，所述化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是胃促胰酶抑制剂，可用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症。本专利技术的另一个目的是提供制备膦酸或次膦酸化合物的方法，其组合物，中间体及衍生物。本专利技术的另一个目的是提供治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)化合物及其可药用盐 式(I)其中R1选自氢和C1-4烷基； 选自芳基、杂芳基、苯并稠合的杂环基、当n是0并且R2或R3当中有一个是苯基时的环丙基和苯并稠合的环烷基，并且环A任选被R2和R3取代；R2是1-2个独立地选自下列的取代基C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、甲氧基、C2-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；此外，当环A是杂芳基或苯并稠合的杂环基时，R2任选是氧代基；并且其中R2的任何含有芳基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；并且其中R2的任何上述含有C1-6烷基或C2-6烷氧基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代-NR11R12、芳基、杂芳基、1-3个卤素和羟基；其中R11和R12独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基或-NR15R16取代的C1-6烷基；或芳基；R15和R16是独立地选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；R3是1-3个独立地选自下列的取代基C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-OCH2(C2-6)链烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-(NC(＝O))2NH2、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH环烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)NR19R20、-C(＝O)O芳基、-C(＝O)O杂芳基、-CO2H、脲基、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂芳氧基和芳氧基；其中R3的任何上述含有C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代-NR21R22、-NH(环烷基)、-N(C1-6烷基)(环烷基)、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、芳基、杂芳基、羟基、卤素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)Cy；其中所述R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26是独立地选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基任选被下列基团取代羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基；并且R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24以及R25和R26任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；Cy是杂环基，所述杂环基任选被选自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、杂芳基和杂环基；其中Cy的任何含有芳基的取代基的芳基部分任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、羟基、NH2、NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基；并且其中杂环基任选被芳基、1-3个卤素原子或1-3个氧代基取代基取代；并且杂环基任选与所述Cy螺稠合；并且其中R3的C1-6链烯基和C1-6炔基取代基任选被芳基或-C(＝O)NR27R28取代；其中所述R27和R28独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R27和R28任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；其中R3的芳基、杂芳基和环烷基取代基任选被1-3个独立地选自R14的取代基取代；其中R14独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基；并且R14的任一上述含有C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基任选在末端碳原子上被选自下列的取代基取代-NR29R30、芳基、杂芳基、1-3个卤素原子或羟基；其中R29和R30独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R29和R30任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；n是0或1；W是O或S；X是氢或C1-3烷基；Y独立地选自被-OSO2NH2或羟基取代的C1-6烷基；SO3H、CO2H、杂芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6，条件是当Y是CO2H时，A和Z必须都是二环环系；R5选自氢；任选被下列基团取代的C1-6烷基NH2、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其可药用盐：＊＊＊式（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基；＊选自芳基、杂芳基、苯并稠合的杂环基、当ｎ是０并且Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］当中有一个是苯基时的环丙基和苯并稠合的环烷基，并且环Ａ任选被Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］取代；Ｒ↑［２］是１－２个独立地选自下列的取代基：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、甲氧基、Ｃ↓［２－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－６］）烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］）二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；此外，当环Ａ是杂芳基或苯并稠合的杂环基时，Ｒ↑［２］任选是氧代基；并且其中Ｒ↑［２］的任何含有芳基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－６］）烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］）二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；并且其中Ｒ↑［２］的任何上述含有Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［２－６］烷氧基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代：－ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、芳基、杂芳基、１－３个卤素和羟基；其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立地为氢；任选被羟基、芳基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－４］烷氧基或－ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］取代的Ｃ↓［１－６］烷基；或芳基；Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］是独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基和芳基的取代基，并且所述Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］任选与它们所连接的原子一起形成５－７元环；Ｒ↑［３］是１－３个独立地选自下列的取代基：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］（Ｃ↓［２－６］）链烯基、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－６］）烷基、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］）二烷基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、－（ＮＣ（＝Ｏ））↓［２］ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－４］烷氧基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ环烷基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）环烷基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）Ｃｙ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基、－ＯＣ（＝Ｏ）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ霍金斯，MN格雷科，E鲍威尔，L德加拉维拉，BE马亚诺夫，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]