脂肪酶抑制剂的新用途制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防和治疗与高血浆胆固醇水平相关的疾病的新方法，特别涉及脂肪酶抑制剂如奥利斯特（ｏｒｌｉｓｔａｔ）和一种药用胆汁酸螯合剂在高血浆胆固醇水平相关疾病治疗中的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于预防或者治疗与高血浆胆固醇水平相关的疾病的新方法，特别涉及脂肪酶抑制剂，例如化学式I的化合物(奥利斯特(orlistat))， 和药用胆汁酸螯合剂在高血浆胆固醇水平相关疾病(高胆固醇血症)治疗中的用途。胆汁酸螯合剂已经被建议用作降低循环血胆固醇水平的化合物。在生物学上，胆固醇被转换为胆汁酸从身体中清除并且作为中性的类固醇排出。胆汁酸由肝脏中地胆固醇合成，并且作为甘氨酸和氨基乙磺酸共扼物进入胆汁。在消化过程中，它们在胆汁中以盐的形式释放，并且作为清洁剂来增溶并从而帮助对饮食中脂肪的消化。在消化以后，胆汁酸盐主要在回肠中被重新吸收，与蛋白络合，并且通过肝门静脉回到肝脏。少量没有经过主动转运而被重吸收的胆汁酸盐，被作为排泄物的一部分经由回肠末端和大肠排泄。胆汁酸由转运在肝脏脂蛋白中的胆固醇合成。因此，从肠中对胆汁酸进行的重吸收，保留了血流中的脂蛋白胆固醇，所述的胆汁酸可以相应的盐或者共扼物的状态出现。这样，在肠道中对胆汁酸重吸收的降低，可以降低循环在肠肝系统中的胆汁酸的水平，从而通过由胆固醇合成，促进了胆汁酸的替代。其结果是降低了循环血液中的胆固醇水平。一种降低被重吸收的胆汁酸量的方法，是口服这样的化合物，这些化合物在肠道中螯合胆汁酸而且就其本身不能被吸收。螯合的胆汁酸从而被排出。奥利斯特(XENICAL_，四氢一制胰脂菌素(tetrahydrolipstatin))是一种有效的胃肠脂肪酶-即破坏摄入脂肪的脂肪酶(胃脂肪酶，羧酸酯脂肪酶，胰脂肪酶)-的抑制剂。作为胃肠脂肪酶抑制的结果，未被吸收的脂肪被排泄在粪便中。胰脂肪酶是饮食甘油三酯水解的一种关键的酶。逃避开水解的甘油三酯不会在肠中被吸收。在动物模型中已经显示奥利斯特抑制脂肪吸收并且降低体重。在对人的药理学研究中，证明了其对脂肪吸收有效的抑制作用。肥胖通常与心血管危险因素相关，特别是与升高的血浆胆固醇水平相关。已经在临床上建立的、治疗升高的胆固醇水平的原则是给予胆汁酸螯合剂。胆汁酸螯合剂的一个负作用是引起便秘。本专利技术提供了用于预防和治疗超重和高血浆胆固醇水平相关疾病的改进的方法。本专利技术提供了组合使用一种脂肪酶抑制剂和一种药用的胆汁酸螯合剂，其用于治疗和预防高血浆胆固醇水平相关疾病的药物的生产。令人惊讶地，这种组合引起改良的胆固醇下降，此外，还减轻了通过单独给予脂肪酶抑制剂或者胆汁酸螯合剂而观察到的负作用。更详细地说，本专利技术涉及一种脂肪酶抑制剂如奥利斯特和一种药用的胆汁酸螯合剂的用途，其用于治疗和预防高血浆胆固醇水平相关疾病的药物的生产，即用于高胆固醇血症的治疗。优选地，药用胆汁酸螯合剂选自消胆胺，降胆宁(colestipol)，考立赛维拉姆(colesevelam)，考立斯帝麦德(colestimide)，赛维拉姆尔(sevelamer)，纤维素和葡聚糖衍生物，淀粉和淀粉衍生物及其药用盐。除非另外限定，下面的定义被列出以用于阐明和定义在本专利技术描述中所用到的各种术语的意义和范围。此处用到的术语“药用”涉及从毒性的角度上可以接受的缓冲液或者盐。此处用到的术语“药用盐”涉及胆汁酸螯合剂或者脂肪酶抑制剂与无机或者有机酸的盐，这些无机或者有机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等等，它们对活的有机体没有毒性。在含有季铵基团的胆汁酸螯合剂的情况下，药用盐指的相应的氯化物，溴化物，硫酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，马来酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，对-甲苯磺酸盐等等。术语“脂肪酶抑制剂”涉及这样一些化合物，这些化合物能够抑制脂肪酶如胃和胰脂肪酶的作用。例如，在美国专利No.4,598,089中描述的奥利斯特和一制胰脂菌素是有效的脂肪酶抑制剂。一制胰脂菌素是微生物来源的天然产物，奥利斯特是一制胰脂菌素氢化作用的结果。其他的脂肪酶抑制剂包括一类通常被称为盘可利辛(panclicins)的化合物。盘可利辛是奥利斯特的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂肪酶抑制剂”也指结合脂肪酶抑制剂的聚合物，例如，被描述在国际专利申请WO99/34786(Geltex药品公司)中。这些聚合物的特征是它们被一个或者多个抑制脂肪酶的基团所取代。术语“脂肪酶抑制剂”同样包括这些化合物的药用盐。术语“脂肪酶抑制剂”还指2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，其已经被描述于国际专利申请WO00/40569(Alizyme Therapeutics Ltd.)中，例如2-癸基氧-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-十四烷基氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，和2-六癸基氧-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。最优选地，术语“脂肪酶抑制剂”指的是奥利斯特。奥利斯特是一种可用于控制或者预防肥胖和高脂血症的已知化合物。见1986年7月1日发布的美国专利No.4,598,089，其中还公开了制作奥利斯特的方法，和美国专利No.6,004,996，其中公开了合适的药物组合物。更合适的药物组合物被描述在例如国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利斯特的额外的方法公开在欧洲专利申请出版物Nos.185,359，189,577，443,449，和524,495中。奥利斯特优选被口服，每天分2-3次服用，每天共服用60-720mg。优选每天将180-360mg，最优选360mg的脂肪酶抑制剂给受试者服用，优选每天分两次，更优选分3次服用。受试者优选是肥胖或者超重的人，即体重指数为25或者更高的人。通常，脂肪酶抑制剂优选在摄取含脂肪的食物约1或者2个小时内服用。通常，对于给予上述定义的脂肪酶抑制剂，优选对那些具有强的肥胖家族史的人和体重指数为25或者更高的人进行服用治疗。奥利斯特可以以常规的口服组合物形式给予受试者，例如片剂，包被片剂，硬或者软的明胶胶囊，乳剂或者悬浮液。可以被用于片剂，包被片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体的实例是乳糖，其它糖，和糖醇如山梨糖醇，甘露醇，麦芽糖糊精，或者其它填料；表面活性剂例如月桂硫酸钠，Brij 96，或者吐温80；分解剂例如淀粉羟乙酸钠，玉米淀粉或者其衍生物；聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，滑石，硬脂酸，或者其盐等等。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等等。此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲液，涂层剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗学上有价值的物质。这些制剂可以被方便地存在于单位剂型中，而且可以通过制药领域任何已知的方法制备。优选地，分别依据实施例中和美国专利No.6,004,996中所示的制剂来给予奥利斯特。术语“胆汁酸螯合剂”涉及能够以各种原理结合胆汁酸或者胆汁酸盐的化合物种类，例如含有氨基基团、季铵基团等等的阴离子交换聚合物，(含有胺的聚合物)。更详细地，该术语涉及不同结构的(接枝-，嵌段-，多嵌段-，均聚-，共聚物)寡聚物或者聚合物、树枝状聚合物(dendrimers)，或者过枝化的结构，这些过枝化的结构含有季铵基团，取代的或者未被取代的吡啶鎓基团，取代的或者未被取代的伯，仲或叔烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
脂肪酶抑制剂和药用胆汁酸螯合剂在药物的生产中的用途，所述的药物用于高血浆胆固醇水平相关疾病的预防和治疗。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：保罗哈德瓦里，汉斯伦斯费尔德，汉斯斯特芬，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]