本发明专利技术公开了一种小檗碱磷脂复合物固体分散体及其制备方法，属于制药领域。小檗碱脂溶性低，透膜吸收能力差，且为P-糖蛋白(P-gp)底物，吸收受到胃肠上皮细胞的外排作用，导致其口服生物利用度极低，因此需采用一种有效方法用以提高小檗碱的脂溶性，同时能抑制其P-糖蛋白的外排，从而促进药物吸收。本发明专利技术的小檗碱磷脂复合物固体分散体由小檗碱、磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、二氧化硅按一定的重量比组成，可有效提高小檗碱的脂溶性，抑制P-gp的外排作用，促进药物在胃肠道吸收，提高生物利用度；并且具有较好的稳定性和流动性，制备方法简便，有较大的工业化前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，尤其涉及一种以TPGS和二氧化硅为混合载体的小檗碱磷脂复合物固体分散体，属于制药领域。
技术介绍
小檗碱(Berberine)是中药黄连中的一种主要成分,还主要存在于黄柏、三颗针等其它植物中。小檗碱为一种季铵生物碱，其分子式为C2tlH18NO4，化学结构式如下所示 τ °^3 小檗碱的药理活性十分丰富，临床上应用最多的是小檗碱的抗菌、抗炎作用，近年来不断有文献报道，小檗碱吸收入血后还可达到抗心律失常、抗肿瘤、抗高血压、治疗糖尿病的作用。尽管小檗碱的药理学活性较多，但小檗碱的脂溶性低，透过脂质生物膜的能力较差，且小檗碱是P-糖蛋白的底物，易受外排而回流到肠腔，导致小檗碱吸收较差，2012，47 (2) :233-238.]。有文献报道小檗碱的口服生物利用度小于5%，这直接导致小檗碱的相关临床用途受到很大的限制。磷脂复合物最早是由意大利学者在研究脂质体时意外发现的一种新的载药系统。其可有效改变母体药物的理化性质，提升药物的脂溶性，增加其药物透过细胞膜的能力，促进药物的吸收，提高生物利用度。已成功被制备成磷脂复合物的包括水飞蓟宾、姜黄素、苦参素和黄岑苷等中药活性成分，且体内药动学研究证实磷脂复合物可有效促进药物的吸收，提高血药浓度和口服生物利用度。，2008，33 (17) :2112-2117.]另外，也已经有文献报道将小檗碱和大豆卵磷脂在一定条件下反应后可成功制备盐酸小檗碱磷脂复合物，并有效提高了药物的脂溶性，2009 ;18(14) :1372-1376.]。但制备成盐酸小檗碱磷脂复合物后随之带来的还有水溶性的下降，溶出速率的变慢，而且复合物非常的粘稠，流动性极差，限制了实际的工业化生产，以及开发成其他制剂的前景。因此，在制备成磷脂复合物以后有必要寻找一些能有效改善复合物的水溶性、溶出度以及流动性的相关技术。固体分散体是提高药物溶出的有效方法之一，通过使用水溶性的载体材料，使药物高度分散在其中，增加与溶出介质的有效接触面积，从而可达到增加溶解度和溶出度，促进吸收的作用。维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)是一种两亲性的非离子型表面活性剂，具有乳化增溶作用，可将其作为固体分散体的载体，促进药物的溶解，加快溶出，从而提高药物吸收。有文献报道，以TPGS为载体制成的呋塞米固体分散体有效增加了原药的溶解度和溶出度. 2003 ；251 :79-84.]。近年来，TPGS 最受关注的应用在于其抑制P-糖蛋白的作用，体外Caco-2细胞研究中发现转运受P-糖蛋白阻滞的药物如紫杉醇、秋水仙碱等与TPGS合用后，都明显减少了细胞的外排. 2005 ；25 445-453.]。TPGS作为药用辅料的安全性也有一定的保证，Eastman公司的研究人员发现,成 年大鼠口服TPGS维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇1000的LD5tl值均超过7g/kg。国外TPGS作为药用辅料已有产品成功上市，如GEN-ERASE (安普那韦)口服液和胶囊。而且TPGS在体内可生物降解，比一般的非离子表面活性剂更安全。因此，以TPGS为固体分散体的载体材料可提高复合物的溶解度、溶出度，还可抑制药物的外排作用，具有很大的意义。但TPGS在实际应用中有一定的局限。由于TPGS为较软的蜡状物，以其为载体材料制备所得的固体分散体的流动性非常差，在实际的工业化大生产中有很大的限制。虽然已有一些文献报道将TPGS与PVPVA或Poloxamer等同时作为固体分散体的载体予以改善流动性，但效果并不佳。。因此，开发一种新的技术以提高TPGS作为固体分散体载体的流动性显得极为必要。二氧化硅是一种化学性质稳定的材料，为白色固体或粉末状，质轻、松软、多孔、有较大的比表面积，吸附性强，可将药物等吸附于其表面之上，或者吸附到孔隙中，起到保护药物免受外界条件影响，从而提高药物稳定性的作用。由于较大的比表面积，有利于分散药物，增大药物的溶出表面积，加快溶出。另外，二氧化硅在药剂学中还通常被用作助流剂以提高粒子的流动性，便于工业化大生产。因此，以二氧化硅与TPGS共同作为固体分散体的载体材料，不但可以分散磷脂复合物，加快溶出，而且可以通过将磷脂复合物、TPGS包覆在二氧化硅的表面或吸附在孔隙中，形成疏松的结构，有效提高固体分散体的机械流动性。另一方面，本专利技术在制备研究过程中比较了几种不同性能的二氧化硅,意外发现美国GRACE的SYLOID(g)244FP具有改善固体分散体稳定性的作用。美国GRACE的SYLOID 244FP是一种性能良好的医用、食品级的内部多孔的二氧化硅材料，它的平均粒径仅为3 μ m，吸附量可以达到280g/100g，孔隙率I.6ml/g, pH值接近人体的pH,为6. 5,适用于在药物中作为载体。本专利技术中磷脂复合物的制备方法为溶剂法，而固体分散体的制备方法也可以为溶剂法。因此为提高工业化生产的简便和效率，直接采用一步法制备磷脂复合物的固体分散体，即以溶剂法制备磷脂复合物后直接加入固体分散体的载体材料，搅拌溶解、混合均匀后，再以溶剂-冷冻干燥法、或溶剂-减压干燥法，又或者是喷雾干燥法等易于实现工业化大生产的方法制备固体分散体。溶剂-冷冻干燥法的具体过程为将反应后的混合液置于-20°C的冰箱预冻12h，迅速转移入冷冻干燥机内，真空条件下冷冻干燥48h。溶剂-减压干燥法为将反应结束的混合液置于旋转蒸发仪上，40°C下减压蒸发去除反应溶剂，残留物在室温下继续减压干燥过夜。溶剂-喷雾干燥法利用高压泵，以70 200大气压的压力，将混合液通过雾化器(喷枪)，聚化成10 200 μ m的雾状微粒与热空气直接接触，进行热交换，短时间完成干燥，迅速又简便。综上所述，将小檗碱制成磷脂复合物后可以提高药物的脂溶性，增加透膜能力，促进吸收；进一步制成以TPGS和二氧化硅为载体的固体分散体不但可以增加药物溶解度，力口快药物的溶出，且能抑制P-糖蛋白的外排，促进药物吸收；二氧化硅又可以提高固体分散体的稳定性，保证产品质量，更可以很大程度地提升磷脂复合物固体分散体的流动性，有望制成其它制剂，且制备方法简便，可操作性强，易于实现工业化大生产。 经文献调研，目前仅有将盐酸小檗碱制成磷脂复合物的报道，但尚未发现有将小檗碱制成磷脂复合物固体分散体以提高生物利用度的报道。虽有以PVP或PEG为载体材料制备其他磷脂复合物固体分散体的报道，但制得的固体分散体流动性差，工业化前景小。且以既具有抑制P-糖蛋白外排作用又具有载体分散功能的TPGS并联合分散功能极其良好的二氧化硅共为固体分散载体材料制备磷脂复合物固体分散体的技术尚未见报道。
技术实现思路
为了解决小檗碱的体内吸收和生物利用度差，并结合改善产品的稳定性、流动性，提升工业化大生产的前景，本专利技术提供了。本专利技术解决上述问题所采用的技术方案为一种小檗碱磷脂复合物固体分散体，其特征在于由小檗碱、磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和二氧化硅组成。其中，小檗碱和磷脂的重量比为I : 2 I : 8 ;小檗碱和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量比为I : I I : 5 ;二氧化硅占固体分散体中的重量彡10%。其中，所述的磷脂为天然磷脂、合成磷脂中的一种或几种的混合物。其中，所述的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯为TPGS 200、238、400、6本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种小檗碱磷脂复合物固体分散体，其特征在于含有小檗碱、磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和二氧化硅。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吕慧侠，陈燕，张振海，周建平，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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