本发明专利技术公开了一种多烯紫杉醇长循环纳米粒。本发明专利技术的纳米粒制剂包含多烯紫杉醇、共聚物、助溶剂、注射用水。本发明专利技术还公开了一种多烯紫杉醇长循环纳米粒的制备方法和性能研究。采用反向滴加溶剂的方法将含助溶剂的水相滴入含多烯紫杉醇和共聚物的油相，得到粒径均匀、平均粒径小于200nm、包封率高、稳定性好的纳米粒制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种长循环多烯紫杉醇纳米粒制剂，同时本专利技术还涉及该多烯紫杉醇纳米粒的制备方法。
技术介绍
多烯紫杉醇(docetaxel)是近年开发的新一代紫杉烷类抗肿瘤药物，它可由欧洲红豆杉提取到的非细胞毒性前体化合物10-脱酰基浆果赤霉素II经半合成得到，为有丝分裂抑制剂，对多种实体瘤具有较强的抗肿瘤活性，多烯紫杉醇的作用机制与紫杉醇类似，但抗肿瘤活性是紫杉醇的I. 3 12倍，对乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症均有明显疗效。1998年获美国FDA批准上市，是目前临床使用最为有效的紫杉烷类抗癌剂。自上市以来，己被广泛用于治疗多种癌症，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、头颈部肿瘤等。目前多烯紫杉醇已成为实体肿瘤治疗中应用最为广泛的细胞毒药物之一。己上市的多烯紫杉醇主要适应症是局部晚期或转移性乳腺癌或非小细胞肺癌症。多烯紫杉醇难溶于水，即使配制成注射液，在临床应用中的毒副作用也较大，容易引起较多的并发症，如过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、脱发等等，同时药物的体内生物利用度较低，且需长期使用。目前对其结构改造以减少不良反应的尝试尚无大的进展。由于多烯紫杉醇难溶于水及许多药用有机溶剂，为了达到临床注射用浓度(0.3 0. 74mg/ml)的要求，目前上市的多烯紫杉醇注射剂均是采用吐温_80与无水乙醇的复合溶媒制备而成。大量有机溶剂尤其是吐温-80的使用易引发病人严重的过敏反应，在化疗前，病人往往需预先服用或注射抗过敏药物(皮质类激素和H2受体拮抗剂)，在输液过程中，还需连接微孔过滤器以防止药物在稀释过程中产生的结晶微粒进入病人血液循环系统，这些均给临床应用带来极大的风险和不便。为此，基于上述原因，国内外药剂工作者开展了广泛深入的研究，开发了大量多烯紫杉醇新型制剂。如环糊精包合物(公开号为CN101020259A的专利一种含多烯紫杉醇类物质的药物组合物及其制备方法)、脂质体(公开号为CN1931157A的专利多烯紫杉醇脂质体及其制备方法)、聚合物纳米粒(公开号为CN1660073A的专利一种多烯紫杉醇纳米粒及其制备方法)、乳剂(公开号为CN102105134的专利稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂)，这些新剂型虽然从一定程度上改善了现有制剂的不足，但均存在各自的缺陷，如环糊精本身存在极高的肾毒性；脂质体制剂包封率低、易泄漏、稳定性差；聚合物纳米粒载药量低、突释现象明显、有机溶剂不易除尽等；以乳剂处方及工艺制备的紫杉醇乳剂放置两周即会析出紫杉醇沉淀。这些难以克服的缺陷阻碍了上述新型制剂的产业化发展和试剂临床应用。纳米粒给药系统(Nanoparticles-baseddrug delivery systems)是将纳米技术 和纳米材料应用于药学领域产生的,它以纳米粒(Nanoparticles, NP)作为药物载体的一种药物输送体系。纳米粒(Nanoparticle, NP)是一类由高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径大小介于10 lOOOnm，可分散在水中形成近似胶体溶液，由于纳米粒性质上的奇特性和优越性，作为药物载体，已成为国内外医药学的重要研究方向。用于制备纳米粒制剂的辅料多为高分子可降解聚合物。聚酯类是迄今为止研究最多，应用最广的生物可降解高分子材料，常用的有聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚-己内酯(PCL)等。由于PLA和PLGA纳米粒容易被巨噬细胞识别并吞噬，在体内循环时间短，不能发挥足够的药效，因此我们往往需要对纳米粒进行表面修饰，常用的表面修饰剂有聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮、肝素、人血白蛋白、唾液酸及神经节苷酯等，使用PEG修饰是最常用的一种方法，因此通过特殊的表面修饰来达到纳米粒长循环的目的已经是现在研究纳米粒的一大热点。水溶性维生素E (TPGS)具有两亲性，是一种安全高效的乳化剂，其分子末端有类似于PEG的片段，多用于乳剂配方中，但TPGS作为助溶剂用于长循环纳米粒的制备还未见专利报道。另据报道水溶性维生素E本身具有抗癌活性，且对抑制抗药性也有一定的作用。因此在本专利技术中我们采用TPGS作为共聚物纳米粒的表面活性剂兼长循环修饰剂，制备的纳米粒同样具有较好的长循环效果。 目前就多烯紫杉醇长循环纳米粒这方面的技术还不成熟，尚没有一套成熟的制备工艺制备出理想的长效纳米粒，很多都停留在实验室阶段，无法完成规模化扩大生产。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述不足，本专利技术所要解决的技术问题之一是提供一种稳定性良好且毒副作用小，适于静脉注射的含多烯紫杉醇类物质的纳米粒制剂以克服现有技术所存在的缺陷。本专利技术所要解决的另一个技术问题在于提供一种全新的纳米粒制剂的制备方法，该方法克服了本领域技术人员的固有偏见，方法简便，制备出的纳米粒粒径分布范围更窄。本专利技术目的是通过如下技术方案实现的一种多烯紫杉醇纳米粒制剂，其中包含多烯紫杉醇、共聚物、助溶剂和注射用水。其中，所述共聚物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸，所述的共聚物与多烯紫杉醇的重量比例为5 I至20 1，特别优选为10 I。所述助溶剂为水溶性维生素E和F68中的一种或多种。所述的助溶剂与多烯紫杉醇的重量比例为15 : I至60 : 1，优选为30 I。所述的纳米粒制剂的平均粒径小于200nm,纳米粒的药物包封率为80%至95*%。所述的多烯紫杉醇纳米粒制剂，可进一步制成注射液、冻干粉针、混悬型注射液坐寸o本专利技术采用PLGA、PLA做为包裹疏水性药物的共聚物，利用TPGS作为助表面活性剂形成一层保护纳米粒的壳层材料，并且我们在工艺上另辟新路，采用反向滴加法制备了粒径均匀、包封率高、载药量高的新型多烯紫杉醇纳米粒，平均粒径控制在200纳米以下。一种长循环纳米粒制剂是由以下材料制备完成的多烯紫杉醇I份，作为载体材料的共聚物5-20份，助溶剂15-60份，纳米粒的粒径范围为70 200nm ;所述的载体材料为PLA或者PLGA，所述的助溶剂为水溶性维生素E (TPGS)、F68或其混合物。本专利技术还提供了上述多烯紫杉醇纳米粒制剂的制备方法，包含以下步骤i将多烯紫杉醇和共聚物溶于有机溶剂中作为油相，助溶剂溶于水中作为水相；ii在剪切力作用下将水相滴加到油相中，得到蓝色乳光的乳液；iii去除有机溶剂。其中，所述有机溶剂为丙酮和乙腈中的一种或多种，优选为丙酮。所述油相和水相的体积比例为I : 4至I : 8，优选为I : 5。 一种长循环纳米粒的制备工艺如下将紫杉醇和载体材料溶于有机溶剂作为油相，助溶剂溶于注射用水作为水相，然后将水相按照一定的比例滴加到水相，剪切力作用下得到蓝色的乳液，继续反应一段时间后，将乳液除有机溶剂就得到长循环纳米粒。所述的有机溶剂为丙酮、乙腈的一种或者两种任意比例混合；本专利技术的长循环紫杉醇纳米粒，由于本身粒径在70_200nm，可用于静脉注射和静脉滴注。所使用的载体材料为可降解材料，本身无毒副作用，代谢产物为水和二氧化碳，中间产物也是人体正常的代谢产物。水溶性维生素E是人身体必须的材料，作为表面活性剂有比其他表面活性剂更好的优势，而且在我们的工艺中TPGS的用量也比其他表面活性剂低，即降低了材料的用量，又避免了毒副作用。本专利技术的纳米粒组合物成本低，稳定性高本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种多烯紫杉醇纳米粒制剂，其特征在于：制剂中包含多烯紫杉醇、共聚物、助溶剂和注射用水。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：余波，王国营，袁媛，
申请(专利权)人：杭州普施康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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