一种被修饰的嵌段共聚物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种被修饰的嵌段共聚物，所述的被修饰的嵌段共聚物被维甲酸共价修饰。本申请还涉及上述嵌段共聚物的制备方法，包含其的药物组合物以及该等组合物的用途。

Modified block copolymer, preparation method and use thereof

The present invention relates to a modified block copolymer covalently modified by a modified block copolymer. The present invention also relates to a process for the preparation of the block copolymer, a pharmaceutical composition comprising the same and the use of the composition.

【技术实现步骤摘要】
一种被修饰的嵌段共聚物及其制备方法和用途
:本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种被修饰的嵌段共聚物，其制备方法和用途。
技术介绍
:癌症是目前危害人类健康最严重的一类疾病，主要治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗和免疫治疗等。其中，化学治疗，又称抗癌药物治疗，是治疗癌症的最重要手段。然而，在药物研究中发现，近50％的药物由于水溶性差而在处方研发之前就被淘汰。因此，有效的药物递送系统对抗癌药物的应用具有至关重要的作用。自上世纪90年代，基于聚合物的药物递送系统就引起了科学研究人员的关注，并得到了大量研究，包括脂质体、聚合物胶束、纳米球、纳米胶囊、药物水凝胶等，统称为药物纳米载体。聚合物胶束因其具有稳定性好、载药量高、载药范围广、粒径小、组织渗透性优良、特定的靶向性等特点，是药物输送领域发展较快、研究较广的一类药物载体，且基于聚合物胶束载体的药物已经出现在市场或处于临床评估阶段。聚合物胶束(PM)是指两亲性聚合物在介质中(例如，水中)自组装成具有核壳结构的纳米胶束，其疏水链段可通过与药物分子之间微弱的相互作用而将药物包裹于核中，其亲水链段向外来稳定胶束，使药物有效地到达肿瘤等靶向组织。与小分子表面活性剂相比，聚合物胶束具有更低的临界胶束浓度，较大的增容空间，且根据聚合物疏水链段的不同性质，可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。虽然现有技术中已有一些高分子材料可供制备纳米胶束，但是现有技术中的材料尚存在诸多缺陷，因此本领域对新的可用于制备纳米胶束的高分子材料还有迫切需要。专利技术概述:一方面，本申请提供了一种被修饰的嵌段共聚物，所述的被修饰的嵌段共聚物被维甲酸共价修饰。在一些实施方式中，所述的嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段。在一些实施方式中，所述维甲酸是全反式维甲酸。在一些实施方式中，所述疏水性链段被所述维甲酸共价修饰。在一些实施方式中，亲水性链段为PEG或MPEG。在一些实施方式中，亲水性链段的数均分子量为500-8000之间。在一些实施方式中，亲水性链段的数均分子量为2000-5000之间。在一些实施方式中，疏水性链段为PLA、PGA、PLGA、PCL或其衍生物。在一些实施方式中，疏水性链段的数均分子量在500-95000之间。在一些实施方式中，疏水性链段的数均分子量在2000-10000之间。在一些实施方式中，被修饰的嵌段共聚物具有如下所示的结构：其中，L是键或者连接基团，m选自30-200，n选自20-250，x选自10-200，y选自10-200。在一些实施方式中，所述连接基团是体内可断裂的。在一些实施方式中，所述连接基团是衍生自氨基酸的连接基团。另一方面，本申请提供了制备本申请中被修饰的嵌段共聚物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将修饰前的嵌段共聚物、催化剂和脱水剂溶于有机溶剂中；(b)向步骤(a)的产物中加入全反式维甲酸；(c)纯化、干燥步骤(b)获得的产物。在一些实施方式中，所述修饰前的嵌段共聚物由如下方法获得：(a1)将嵌段共聚物前体、催化剂和脱水剂溶于有机溶剂中；(b1)向步骤(a1)的产物中加入连接基团前体；(c1)纯化、干燥步骤(b1)获得的产物。在一些实施方式中，所述的有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲醚、三氯甲烷、四氢呋喃、吡啶、二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺等反应溶剂中的一种。在一些实施方式中，所述的含有活性基团的连接子包括氨基酸及其衍生物。其中，所述的活性基团为二硫键、氨基、羟基等体内可降解的化学键的一种或两种等在一些实施方式中，所述的催化剂为吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、二甲氨基吡啶对甲苯磺酸盐中的一种或多种。在一些实施方式中，所述的脱水剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCL)、二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N`-二异丙基碳二亚胺(DIC)中的一种。在一些实施方式中，所述的纯化包括透析、柱层析、沉淀、离心、重结晶等方法中的一种或多种。在一些实施方式中，所述的干燥包括冷冻干燥、减压干燥、常压干燥、吸湿干燥等方法中的一种。在一些实施方式中，反应温度为0-40℃。在一些实施方式中，反应温度为0-25℃。在一些实施方式中，反应时间为12-72小时。在一些实施方式中，反应时间为24-48小时。又一方面，本申请提供了一种药物组合物，其包括本申请中被修饰的嵌段共聚物和活性物质。在一些实施方式中，活性物质选自抗肿瘤药物、抗生素药物、心血管药物、抗糖尿病药物、非甾体抗炎药物或其组合物。在一些实施方式中，抗肿瘤药物选自紫杉醇、喜树碱及其衍生物，优选为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛或羟基喜树碱。在一些实施方式中，被修饰的嵌段共聚物与活性物质的重量比为5:1至30:1。在一些实施方式中，被修饰的嵌段共聚物与活性物质的重量比为10:1至20:1。在一些实施方式中，药物组合物为纳米胶束。在一些实施方式中，纳米胶束的平均粒径为20-200nm。再一方面，本申请提供了本申请的药物组合物在制备用于缓解、治疗或预防疾病的药物中的用途。在一些实施方式中，所述疾病为癌症。附图说明:图1是MPEG2000-PLA2000-Ala-ATRA共聚物(实施例1)的HNMR图谱。图2是MPEG2000-PLA2000-Ala-ATRA共聚物(实施例1)的IR图谱。图3是根据实施例6制备的载紫杉醇的纳米胶束的粒径分布图和TEM图。图4是根据实施例8测得的载紫杉醇的纳米胶束的体外释放曲线。图5是根据实施例9测得的载紫杉醇的纳米胶束在裸鼠各组织的荧光强度和荧光百分比。图6是根据实施例10测得的载紫杉醇的纳米胶束的药代动力学曲线。图7是根据实施例11测得的载紫杉醇的纳米胶束的肿瘤体积曲线。专利技术详述:一方面，本申请涉及一种被修饰的嵌段共聚物，所述的被修饰的嵌段共聚物被维甲酸共价修饰。嵌段共聚物在本申请中，嵌段共聚物是指将两种或两种以上性质不同的聚合物链段连在一起制备而成的一种特殊聚合物。在一些实施方式中，所述的嵌段共聚物是线性共聚物。在一些实施方式中，所述的嵌段共聚物是二嵌段共聚物、三嵌段共聚物或多嵌段共聚物。在一些实施方式中，所述的嵌段共聚物是有规嵌段共聚物或无规嵌段共聚物。在一些实施方式中，所述的嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段。在一些实施方式中，所述的嵌段共聚物由亲水性链段和疏水性链段组成。本申请所使用的嵌段聚合物的组成和分子量范围为商业上可购买到的或者是在药物输送系统中常用的。在一些实施方式中，亲水性链段为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮、肝素、人血白蛋白、唾液酸或神经节苷酯。在一些实施方式中，亲水性链段为PEG或聚乙二醇单甲醚(MPEG)。在一些实施方式中，亲水性链段的数均分子量为100、200、300、400、500、600、700、800、1000、1200、1500、1800、2000、2500、3000、4000、5000或上述任两个点组成的范围。在一些实施方式中，亲水性链段的数均分子量在500-1500、500-2000、500-2200、500-2500、500-3000、500-4000、500-4500、500-5000、500-5500、500-8000、100本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种被修饰的嵌段共聚物，其特征在于：所述的被修饰的嵌段共聚物被维甲酸共价修饰，可选的，所述的嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，可选的，所述维甲酸是全反式维甲酸。

【技术特征摘要】
1.一种被修饰的嵌段共聚物，其特征在于：所述的被修饰的嵌段共聚物被维甲酸共价修饰，可选的，所述的嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，可选的，所述维甲酸是全反式维甲酸。2.根据权利要求1所述的被修饰的嵌段共聚物，其特征在于：所述疏水性链段被所述维甲酸共价修饰。3.根据权利要求1所述的被修饰的嵌段共聚物，其特征在于：亲水性链段为PEG或MPEG，可选的，其数均分子量为500-8000之间，优选为2000-5000之间。4.根据权利要求1所述的被修饰的嵌段共聚物，其特征在于：所述的疏水性链段为PLA、PGA、PLGA、PCL或其衍生物，可选的，其数均分子量在500-95000之间，优选为2000-10000之间。5.根据权利要求1所述的被修饰的嵌段共聚物，其特征在于：所述的被修饰的嵌段共聚物具有如下所示的结构：其中，L是键或者连接基团，m选自30-200，n选自20-250，x选自10-200，y选自10-200，可选的，所述连接基团是体内可断裂的，可选的，所述连接基团是衍生自氨基酸的连接基团。6.一种制备根据权利要求1-5中任一项所述的被修饰的嵌段共聚物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(a)将修饰前的嵌段共聚物、催化剂和脱水剂溶于有机溶剂中；(b)向步骤(a)的产物中加入全反式维甲酸；(c)纯化、干燥步骤(b)获得的产物。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述修饰前的嵌段共聚物由如下方法获得：(a1)将嵌段共聚物前体、催化剂和脱水剂溶于有机溶剂中；(b1)向步骤(a1)的产物中加入连接基团前体；(c1)纯化、干燥步骤(b1)获得的产物。8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲醚、三氯甲烷、四氢呋喃、吡啶、二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺等反应溶剂中的一种。9.根据权利要求6或7所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：余波，张晓敏，余嘎尔，陈斌彬，徐畅，张英新，姚举，
申请(专利权)人：杭州普施康生物科技有限公司，先进聚合物材料公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33