本发明专利技术公开了一种胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性共聚物及其制备方法与应用，通过迈克尔加成法制备出具有pH响应性的大分子单体聚‑β氨基酯(PAE)，再通过迈克尔加成法制备出具有pH响应性的三嵌段两亲性中间产物PAE‑b‑PEG‑b‑PAE，最后将胆固醇接枝到PAE‑b‑PEG‑b‑PAE上，得到胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性聚合物Chol‑g‑PAE‑b‑PEG‑b‑PAE‑g‑Chol。将该胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性聚合物应用于制备装载水难溶性药物胶束系统，其能在水溶液中自组装为结构稳定的纳米胶束，能高效包载水难溶性药物，通过调整聚合物中不同嵌段的比例，可有效调节其pH响应范围，使胶束不但能迅速、精确响应环境pH值的变化，而且能有效的缓解突释，控制药物释放速率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物，尤其涉及一种胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性共聚物。
技术介绍
随着科技的日新月异，尽管人类已经在药物开发和递送领域取得了显著的成果，但是癌症(肿瘤)仍是世界范围内致死率最高的杀手。肿瘤一旦形成，尤其是恶性肿瘤，其生长速度较快，且常转移至正常器官组织，造成脏器功能严重受损，最终导致患者死亡。目前，传统的治疗手段，包括手术切除和放射治疗，存在较多弊端，例如切除不净，复发率和转移率高，杀伤(死)癌细胞的同时，对正常组织细胞同样具有损害，毒副作用大等。因此，在临床治疗中，仍大多采用化学(药物)疗法，在维持药物疗效的基础上，尽量降低毒副作用。但是，化学疗法仍旧存在一些弊端，所采用的药物(阿霉素、喜树碱、顺铂、环巴胺和紫杉醇等)大多是疏水性药物，其水溶性差、生物利用度较低、疗效差、肿瘤迁移和复发率较高，将其通过化学修饰转变为亲水性药物(盐酸阿霉素)后，其毒副作用增大，特别是心脏毒性，明显增大，因此对于化学(药物)疗法在临床上的广发而有效的应用仍面临诸多问题。为了克服以上难题，推进化学疗法在肿瘤临床治疗中的应用，药物递送体系受到人们越来越多的关注，尤其是近二十年来，随着纳米科技和材料技术的不断发展，纳米级的药物递送体系得到全世界各国研究学者的关注。药物递送体系对于小分子疏水药物有很好的增溶作用，能有效增大其水溶性，同时体系具有较高的稳定性，延长了药物在体内的循环时间，通过肿瘤的“增强渗透与滞留”(EPR)效应能有效在肿瘤组织出累积，提高药物的生物利用度，同时降低药物的毒副作用及其他不了反应，从而优化肿瘤治疗效果。在众多药物递送体系中，由两亲性高分子聚合物自组装形成的纳米级胶束颗粒是当今研究的一个热点。两亲性集合物在水溶液中自组装形成具有特殊核-壳结构的胶束颗粒，疏水性的内核与小分子疏水药物(例如阿霉素)通过疏水相互作用结合，处于胶束体系的内部，亲水性的外壳均匀分布在体系外层，增强体系的稳定性有效避免体系在体内循环过程中被网状内皮系统(RES)清除的同时，也能有效避免药物的失效(水解或酶解等)。同时，通过调节聚合物分子中嵌段比例以及拓扑结构，能对其宏观性能做相应的改变，从而优化整个药物递送体系。近年来，随着生物技术的不断发展，人们对肿瘤癌细胞的特性有了更加深入的了解，研究表明，由于旺盛的新陈代谢，导致癌细胞无氧呼吸加剧，糖酵解而产生大量乳酸，导致肿瘤组织处及肿瘤癌细胞内温度偏高、pH偏低。人体内环境正常pH值为7.4左右，而在肿瘤组织处其pH为6.5～7.2之间，而肿瘤细胞内pH值降低至4.0～6.5间。根据肿瘤微环境的此种特性，具有pH响应性的聚合物胶束体系近年来层出不穷。此类聚合物胶束药物递送体系能精确响应环境中pH值的变化，从而实现药物的控制释放，降低药物毒副作用，提高药物生物利用度，优化肿瘤治疗效果。基于以上理论，为了克服化学疗法中的多种弊端，需要开发一种聚合物纳米胶束作为药物载体，其能有效负载药物，降低毒副作用，优化治疗效果。Krishnamurthy等制备了一种由聚乙二醇-脲基聚碳酸酯(PEG-b-PUC)和聚乙二醇-b-酸基聚碳酸酯(PEG-b-PAC)两种胶束混合而成的体系，用作抗癌药物苯乙双胍(Phenformin)的递送载体，所制备的药物胶束递送体系平均粒径为102nm，且分布较窄，其在血清中可稳定存在48h，体系稳定性较好，生物实验证明，载药胶束体系能有效杀死人类肺癌细胞，抑制肿瘤的生长和转移，相较单纯的药物，其毒副作用得到明显降低。Qiu等制备了一种pH敏感的两亲性聚合物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚-β氨基酯(MPEG-PLA-PAE)用作抗癌药物姜黄素的递送载体，所制备的聚合物胶束能有效负载药物(载药量达16％)形成纳米载药体系，其粒径为128.4nm，通过体外释放实验研究得知，在pH7.4的PBS缓冲溶液中，72h时药物的累计释放量不超过40％，且药物释放速率较慢，而随着环境pH值的降低(pH6.5)，72h时药物的累计释放量达到了56％，而载药胶束体系在pH5.5的PBS缓冲液中，24h药物的累计释放量即超过了40％，释放速率较快，存在一定程度的突释，72h时药物累计释放量超过了68％。实验证明，所制备的聚合物胶束载药体系具有明显的pH敏感性能，从而达到药物控缓释的效果。作者继续通过生物实验证明，所制备的姜黄素胶束载药体系能有效杀死人类乳腺癌(MCF-7)细胞，较小肿瘤体积，抑制肿瘤细胞的生长，相比较游离药物姜黄素，其小鼠正常组织器官受损伤较小，毒副作用较低。
技术实现思路
针对上述不足，本专利技术的目的在于提供一种胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性聚合物，与其制备方法，以及其应用于制备装载水难溶性药物胶束系统的方法，进一步提高药物的装载效率与释放速度。本专利技术为达到上述目的所采用的技术方案是：一种胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性共聚物，其特征在于，其分子式为Chol-g-PAE-b-PEG-b-PAE-g-Chol，分子结构式为：其中，n＝68，x＝10～35，y＝10～35。优选地，胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性共聚物数均分子量为24277～54068g/mol。一种胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备具有pH响应性的大分子单体聚-β氨基酯(PAE)：采用迈克尔加成法，将1,4-丁二醇二丙烯酸酯(BD)和3-氨基-1-丙醇(AP)加入到茄形反应瓶中，在惰性气体保护和无水条件下，搅拌，80-100℃，反应8-48h，冷却、沉淀、干燥，得到具有pH响应性的双键封端大分子单体PAE；(2)合成两亲性三嵌段中间产物：采用迈克尔加成法，将大分子单体H2N-PEG-NH2加入到茄形反应瓶中，加入无水氯仿，得到澄清溶液，在惰性气体保护和无水条件下，将步骤(1)所制得的PAE的无水氯仿溶液缓慢滴加入反应瓶中，搅拌，55-75℃，反应24-72h，冷却、浓缩、沉淀、干燥，得到具有pH响应性的三嵌段两亲性中间产物PAE-b-PEG-b-PAE；其中，H2N-PEG-NH2的分子结构式为：(3)制备胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性聚合物：将步骤(2)所制得的中间产物溶于无水二甲基甲酰胺(DMF)中，依次加入已溶解于无水DMF的催化剂三乙胺(TEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，充分搅拌使其混合均匀，将胆固醇氯甲酸酯(Chol)的DMF溶液缓慢加入到反应瓶中，在室温、氮气保护下反应12-48h，将反应液离心除去副产物及杂质，取上层清液透析，除去胆固醇等未反应的原料，将产物C冷冻干燥，得到胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性聚合物Chol-g-PAE-b-PEG-b-PAE-g-Chol；其中，Chol的分子结构式为：其中，所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：BD10～11份AP9～10份。所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：H2N-PEG-NH29～10份PAE10～11份。所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：所述步骤(1)中的沉淀、干燥具体为：向溶液中加入8～12倍体积的0℃正己烷进行沉淀，将所得产物A置于25-45℃、30-40mbar下真空干燥24-72h；所述步骤(2)中的沉淀、干燥具体为：向旋转蒸发浓缩本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备具有pH响应性的大分子单体聚‑β氨基酯(PAE)：采用迈克尔加成法，将1,4‑丁二醇二丙烯酸酯(BD)和3‑氨基‑1‑丙醇(AP)加入到茄形反应瓶中，在惰性气体保护和无水条件下，搅拌，80‑100℃，反应8‑48h，冷却、沉淀、干燥，得到具有pH响应性的双键封端大分子单体PAE；(2)合成两亲性三嵌段中间产物：采用迈克尔加成法，将大分子单体H2N‑PEG‑NH2加入到茄形反应瓶中，加入无水氯仿，得到澄清溶液，在惰性气体保护和无水条件下，将步骤(1)所制得的PAE的无水氯仿溶液缓慢滴加入反应瓶中，搅拌，55‑75℃，反应24‑72h，冷却、浓缩、沉淀、干燥，得到具有pH响应性的三嵌段两亲性中间产物PAE‑b‑PEG‑b‑PAE；其中，H2N‑PEG‑NH2的分子结构式为：(3)制备胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性聚合物：将步骤(2)所制得的中间产物溶于无水二甲基甲酰胺(DMF)中，依次加入已溶解于无水DMF的催化剂三乙胺(TEA)和4‑二甲氨基吡啶(DMAP)，充分搅拌使其混合均匀，将胆固醇氯甲酸酯(Chol)的DMF溶液缓慢加入到反应瓶中，在室温、氮气保护下反应12‑48h，将反应液离心除去副产物及杂质，取上层清液透析，除去胆固醇等未反应的原料，将产物C冷冻干燥，得到胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性聚合物Chol‑g‑PAE‑b‑PEG‑b‑PAE‑g‑Chol；其中，Chol的分子结构式为：...
【技术特征摘要】
1.一种胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备具有pH响应性的大分子单体聚-β氨基酯(PAE)：采用迈克尔加成法，将1,4-丁二醇二丙烯酸酯(BD)和3-氨基-1-丙醇(AP)加入到茄形反应瓶中，在惰性气体保护和无水条件下，搅拌，80-100℃，反应8-48h，冷却、沉淀、干燥，得到具有pH响应性的双键封端大分子单体PAE；(2)合成两亲性三嵌段中间产物：采用迈克尔加成法，将大分子单体H2N-PEG-NH2加入到茄形反应瓶中，加入无水氯仿，得到澄清溶液，在惰性气体保护和无水条件下，将步骤(1)所制得的PAE的无水氯仿溶液缓慢滴加入反应瓶中，搅拌，55-75℃，反应24-72h，冷却、浓缩、沉淀、干燥，得到具有pH响应性的三嵌段两亲性中间产物PAE-b-PEG-b-PAE；其中，H2N-PEG-NH2的分子结构式为：(3)制备胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性聚合物：将步骤(2)所制得的中间产物溶于无水二甲基甲酰胺(DMF)中，依次加入已溶解于无水DMF的催化剂三乙胺(TEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，充分搅拌使其混合均匀，将胆固醇氯甲酸酯(Chol)的DMF溶液缓慢加入到反应瓶中，在室温、氮气保护下反应12-48h，将反应液离心除去副产物及杂质，取上层清液透析，除去胆固醇等未反应的原料，将产物C冷冻干燥，得到胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性聚合物Chol-g-PAE-b-PEG-b-PAE-g-Chol；其中，Chol的分子结构式为：2.如权利要求1所述的胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：BD10～11份AP9～10份。3.如权利要求1所述的胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：H2N-PEG-NH29～10份PAE10～11份。4.如权利要求1所述的胆固醇接枝的pH响应三嵌段两亲性共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：5.如权利要求1所述的胆固醇接枝的pH响...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄相璇，廖文波，张刚，张灿阳，
申请(专利权)人：东莞理工学院，
类型：发明
国别省市：广东;44
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