一类新型化合物及其药学上可接受的盐制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包括衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分，并且所述衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分直接共价连接或者通过连接子共价连接。本发明专利技术还公开了包括上述化合物的组合物，以及治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
一类新型化合物及其药学上可接受的盐
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一类新型化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包括衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分。
技术介绍
榄香烯属于倍半萜烯类，系中国首先从姜科植物温郁金(温莪术)的根茎中提取的具有明确抗癌活性的天然药物，是一种新结构类型的抗癌药。榄香烯以β-榄香烯为主，含有少量α-榄香烯、γ-榄香烯和δ-榄香烯。榄香烯是一种挥发油，故具有较强的挥发性和脂溶性，在临床上主要用于食道癌、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、癌性胸等多种癌症以及与癌症相关的症状(例如腹水)。其中β-榄香烯是主要的抗癌物质，还具有缓解癌性疼痛、抗耐药和放射增敏等作用。替莫唑胺是一种氮烯咪唑类抗肿瘤药物，在体内可自发并很快地降解产生活性代谢物MTIC而产生抗肿瘤作用。研究表明，替莫唑胺对各种动物实验肿瘤有明显疗效，包括TLX5淋巴瘤。替莫唑胺的胶囊剂已在欧美批准用于治疗恶性神经胶质瘤。但是榄香烯和替莫唑胺单独使用的抗癌效果有限，特别是对于脑部癌症的治疗效果还有待提高。因此，本领域还迫切需要新型的具有改善脑部抗癌活性的抗癌药物。专利技术概述在本专利技术的一个方面，本申请涉及一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包括衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分，并且所述衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分直接共价连接或者通过连接子共价连接。在本专利技术的一个方面，本申请涉及一种如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，<br>其中，X为O、S或者N；A为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基或C3-C12亚环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、-ORa、-SRa和-NRaRb；L为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C3-C12亚环烷基、-C(O)O-、-O-C(O)-、-NRa-C(O)-、-C(O)-NRa-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、-ORa、-SRa和-NRaRb；E为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C1-C12亚环烷基、-ORc-、-SRc-、-SeRc-或-NHRc-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、-ORa、-SRa和-NRaRb；R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或苯基；R2为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或苯基；Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基和苯基；Rc选自下组：C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C1-C12亚烷基-O-、C1-C12亚烷基-糖-、C1-C12亚烷基-氨基酸-、C1-C12亚烷基-C(O)O-或C1-C12亚烷基-C(O)O-C1-C12亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或苯基。在一些实施方式中，X为N。在一些实施方式中，A为化学键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C3-C8环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、-ORa、-SRa和-NRaRb。在一些实施方式中，A为化学键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C3-C6环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、-ORa、-SRa或-NRaRb，并且Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C1-C6烷氧基。在一些实施方式中，A为化学键或C1-C4亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，A为化学键或亚甲基，任选地被一个或两个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，A为化学键。在一些实施方式中，L为化学键、C1-C12亚烷基、-NRa-C(O)-、-C(O)-NRa-、-C(O)O-或-O-C(O)-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方式中，L为化学键、C1-C4亚烷基、-NRa-C(O)-、-C(O)-NRa-、-C(O)O-或-O-C(O)-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，L为化学键或-C(O)O-。在一些实施方式中，E为化学键、C1-C6亚烷基、-ORc-、-SRc-、-SeRc-或-NHRc-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-ORa、-SRa和-NRaRb。在一些实施方式中，E为化学键或C1-C6亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-ORa、-SRa和-NRaRb在一些实施方式中，E为化学键、-ORc-、-SRc-、-SeRc-或-NHRc-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方式中，E为化学键。在一些实施方式中，A、L和E中至少一个为化学键。在一些实施方式中，A、L和E中至少两个为化学键。在一些实施方式中，A、L和E组成的主链原子数不超过10、9、8、7、6、5、4或3。在一些实施方式中，A、L和E均为化学键。在一些实施方式中，R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基。在一些实施方式中，R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基。在一些实施方式中，R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基或C1-C4烷基。在一些实施方式中，R2为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或苯基。在一些实施方式中，R2为氢、硝基、卤素、羟基、氰基或C1-C6烷基。在一些实施方式中，Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和苯基。在一些实施方式中，Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基和C1-C6烷基。在一些实施方式中，Rc选自下组：C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包括衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分，并且所述衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分直接共价连接或者通过连接子共价连接。/n

【技术特征摘要】
20200219 CN 20201010143501.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包括衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分，并且所述衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分直接共价连接或者通过连接子共价连接。


2.一种如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
X为O、S或者N；
A为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基或C3-C12亚环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、-ORa、-SRa和-NRaRb；
L为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C3-C12亚环烷基、-C(O)O-、-O-C(O)-、-NRa-C(O)-、-C(O)-NRa-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、-ORa、-SRa和-NRaRb；
E为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C3-C12亚环烷基、-ORc-、-SRc-、-SeRc-或-NHRc-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、-ORa、-SRa和-NRaRb；
R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或苯基；
R2为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或苯基；
Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基和苯基；
Rc选自下组：C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C1-C12亚烷基-O-、C1-C12亚烷基-糖-、C1-C12亚烷基-氨基酸-、C1-C12亚烷基-C(O)O-或C1-C12亚烷基-C(O)O-C1-C12亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或苯基。


3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N。


4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为化学键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C3-C8环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、-ORa、-SRa和-NRaRb。


5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为化学键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C3-C6环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、-ORa、-SRa或-NRaRb，并且Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C1-C6烷氧基。


6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为化学键或C1-C4亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。


7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为化学键或亚甲基，任选地被一个或两个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。


8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为化学键。


9.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为化学键、C1-C12亚烷基、-NRa-C(O)-、-C(O)-NRa-、-C(O)O-或-O-C(O)-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。


10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为化学键、C1-C4亚烷基、-C(O)O-或-O-C(O)-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。


11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为化学键或-C(O)O-。


12.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为化学键、C1-C6亚烷基、-ORc-、-SRc-、-SeRc-或-NHRc-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-ORa、-SRa和-NRaRb。


13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为化学键或C1-C6亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：余波，张晓敏，姚举，张英新，李梦颖，
申请(专利权)人：杭州普施康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33