本发明专利技术涉及纳米结构的(纳米颗粒的)坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯、或共结晶组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。本发明专利技术的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的纳米颗粒具有小于500nm的平均粒度。坎地沙坦西酯为前体药物，其通过胃肠道的吸收水解为坎地沙坦。坎地沙坦是一种选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及纳米结构的(纳米颗粒的)坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。本专利技术的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯、或共结晶的纳米颗粒具有小于500nm的平均粒度。坎地沙坦西酯为前体药物，通过胃肠道的吸收水解为坎地沙坦。坎地沙坦是一种选择性ATl亚型血管紧张素II受体拮抗剂。
技术介绍
A.关于纳米颗粒形成/产生的背景用于制药应用的纳米颗粒的开发涉及用于开发递药系统专用溶液的新技术的出现。递药系统应积极地影响药物或其他有关化学物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄的速率。另外，递药系统应使药物结合其靶标受体并且影响该受体的信号传导和活性。药物递药材料应与特定的药物相容、易于结合并且能够在使用后降解成通过正常排泄途径代谢或排出的部分。不同的方法在于生产纳米颗粒形式的活性成分(API)。例如在US 20080058399,WO 2008030161 和 US 20060165806 中描述的纳米颗粒和微米级颗粒组合物。例如，正如本领域公知的，可以使用研磨、匀化、沉淀技术或超临界流体技术制备 API 纳米颗粒。还在 US 5，718，388、US 5，862，999、US 5，665，331、US 5，543，133、US5，534，270中描述了纳米颗粒组合物的制备方法。B.有关坎地沙坦西酯的背景坎地沙坦西酯为非肽，在化学上描述为(±)-1_羟乙基-2-乙氧基-1--7-苯并咪唑羧酸酯、碳酸环己酯(酯)。其化学式为C33H34N6O6,其结构式为C—"00 H 酯水解位置坎地沙坦西酯是分子量为610. 67的白色至灰白色粉末。它实际上不溶于水且微溶于甲醇。坎地沙坦西酯为包含在环己氧基羰基氧基乙酯基上的一个手性中心的外消旋混合物。口服施用后，坎地沙坦西酯经过在酯键上的水解形成活性药物，即非手性的坎地沙坦。例如在TO/2008/035360、TO/2007/147514、TO/2008/062047 中描述了它的制备方法。坎地沙坦西酯作为口服施用片剂得到,其包含4mg、8mg、16mg或32mg的坎地沙坦西酯，并且包含如下非活性成分羟丙基纤维素、聚乙二醇、乳糖、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁。氧化铁(红褐色)作为着色剂加入到8-mg、16-mg和32_mg片剂中。药理学性质坎地沙坦西酯经胃肠道吸收通过酯水解迅速和完全地成为具有生物活性的坎地沙坦，一种选择性ATl亚型血管紧张素II受体拮抗剂。坎地沙坦主要(经由胆汁)未改变地排泄于尿和粪便中。它较少地经由肝脏代谢通过O-脱乙基作用成为没有活性的代谢物。坎地沙坦的消除半衰期约为9小时。经过单次和重复施用后，坎地沙坦西酯口服剂量多达32mg的坎地沙坦的药代动力学为线性。坎地沙坦和其没有活性的代谢物在每日I次重复给药时在血清中没有蓄积。坎地沙坦西酯施用后，坎地沙坦的绝对生物利用度估计为15%。在摄入片剂后3-4小时达到血清峰浓度(Cmax)。坎地沙坦西酯施用后具有高脂肪含量的食物不影响坎地沙坦的生物利用度。代谢和排泄坎地沙坦的总血浆清除率为O. 37mL/min/kg,肾清除率为O. 19mL/min/kg。当口服施用坎地沙坦时，大约有26%的剂量未改变地排泄于尿中。口服给予I4C-标记的坎地沙坦西酯后，在尿中恢复大约33%的放射活性和在粪便中恢复大约67%。静脉内给予14C-标记的坎地沙坦后,在尿中恢复大约59%的放射活性和在粪便中恢复大约36%。胆汁排泄有助于消除坎地沙坦。分布坎地沙坦的分布容量为O. 13L/kg。坎地沙坦高度结合血浆蛋白(> 99% )并且没有渗入血红细胞。坎地沙坦血浆浓度在推荐剂量达到的范围内该蛋白结合是恒定的。在大鼠中，已经证明坎地沙坦即使有也是很少越过血脑屏障。还证明对于大鼠，坎地沙坦穿越胎盘屏障并分布于胎儿中。副作用在病人(共7510)的所有试验中由不良事件引起的退出，用坎地沙坦西酯作为单一疗法治疗的病人的比率为3.3% (即，3260中的108)和用安慰剂治疗的病人的比率为3. 5% (即，1106 中的 39)。在坎地沙坦西酯治疗中停药的最普遍的原因是头疼(O. 6% )和眩晕(O. 3% )。在安慰剂-对照临床试验中发生的不良事件中至少为I %的病人用坎地沙坦西酯治疗，坎地沙坦西酯病人(η = 2350)比安慰剂病人(η = 1027)有更高的发病率，包括背痛(3%对2% )、眩晕(4%对3% )、上呼吸道感染(6%对4% )、咽炎(2%对1% )和鼻炎(2%对 1% )。由于坎地沙坦和坎地沙坦西酯在水中的不溶解性和低生物利用度，在本领域中需要提高亲脂性/生物利用度/增加吸收/减少副作用/减少剂量/更快开始作用，以便克服与现有常规的坎地沙坦西酯制剂相关的问题。此外，可以通过表面修饰以减少首过效应或改变坎地沙坦西酯代谢来解决这些问题。除坎地沙坦西酯传统制剂外，透皮应用也可以缩短达到坎地沙坦西酯期望效果所需的时间。本专利技术满足了这一需求。
技术实现思路
本专利技术描述了具有提高的亲脂性/生物利用度/增加的吸收和溶出速率/减少的副作用/降低的剂量的纳米颗粒坎地沙坦、其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯和共结晶组合物。正如如下实施例中所例示，并非每一稳定剂的组合都会导致稳定的纳米颗粒形成。发现可以通过基于微流体的连续流动法、使用选择的稳定剂来制备稳定的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶纳米颗粒。本专利技术包含稳定的纳米颗粒组合物，其包含(a)具有小于约500nm平均粒度的纳米颗粒坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶；和(b)至少一种稳定剂。其中，在连续流动反应器中制备组合物。本专利技术的组合物在连续流动反应器中制备，优选在基于微流体的连续流动反应器中制备。在本专利技术的组合物中，坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的平均粒度为500nm-50nm。在本专利技术的组合物中(a)坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的存在量选自约99. 5% -约O. 001 %、约95% -约O. I %和约90% -约O. 5%重量，以坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶和至少一种稳定剂的总合并重量为基准，不包括其他赋形剂；(b)稳定剂的存在量选自约0.5% -约99. 999%重量、约5. 0% -约99. 9%重量和约10% -约99. 5%重量，以坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶和至少一种稳定剂的总合并干重为基准，不包括其他赋形剂；或(C)(a)和(b)的组合。在本专利技术的组合物中，坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶可以以结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相和共结晶及其任意多晶型的混合物形式使用。为了制备本专利技术的组合物，可以使用稳定剂，包括非离子型、阴离子型、阳离子型、离子型和两性离子表面活性剂。本专利技术中还可以使用一种以上稳定剂的组合，可以用于本专利技术的有用的稳定剂包括、但不限于已知的有机和无机药物赋形剂。该赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚体、天然产物和表面活性剂。稳定剂的有代表性的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、十二烷基硫酸钠、明胶、葡聚糖、硬本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·菲利普切塞，Z·厄特沃斯，K·蓬格拉茨，F·达尔瓦，
申请(专利权)人：成药技术IP控股泽西有限公司，
类型：发明
国别省市：
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