本发明专利技术涉及一种坎地沙坦酯的制备方法，本发明专利技术以2-(叔丁氧基羰基((2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯甲酸-1-(((环己氧基)羰基)氧基)乙基酯为起始反应物，通过醇解对四氮唑保护基进行去保护反应得到2-(叔丁氧基羰基((2-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯甲酸-1-(((环己氧基)羰基)氧基)乙基酯，直接了引入四唑环，避免了后续使用三烷基叠氮化锡或三烷基氯化锡、有机锌或有机钯等昂贵且具有危险毒害性的原料，反应条件温和、提高了制备过程的安全性；同时，本发明专利技术的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化、可大规模合成坎地沙坦酯，具有较高的工业化发展前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，具体指（±)-2-乙氧基-1--4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-氧基]乙酯的制备方法。
技术介绍
坎地沙坦酯的化学名为（±)_2_乙氧基-1--4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-氧基]乙酯，结构 式如下： 坎地沙坦是一种长效血管紧张素II亚型I受体（ATI)的拮抗剂，为非肽类药物分 子。坎地沙坦酯是坎地沙坦的前药。坎地沙坦酯在胃肠道吸收过程中可以完全转化为高活 性的坎地沙坦，坎地沙坦避免了钙拮抗剂的副作用，增加了循环系统和组织中血管紧张素 II受体水平阻断的专属性和选择性，具有降压平稳、疗效好、安全性高、副作用小、患者依从 性好的特点。坎地沙坦酯由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同开发，于1997年11月 首先在瑞典上市，具有良好的市场前景。 目前，根据坎地沙坦或坎地沙坦酯制备过程中四唑基的合成方法的不同，坎地沙 坦酯的合成方法主要有以下三种： (1)美国专利US5196444等披露了一类方法，该方法以3-硝基邻苯二甲酸为原 料经六步反应得到氰基联苯取代的苯并咪唑衍生物，采用三烷基叠氮化锡与氰基在100~ 120°C下环加成反应生成四氮唑化合物坎地沙坦，再经过两步反应得到坎地沙坦酯。该路线 总收率低，且需要使用剧毒的三烷基叠氮锡，反应完毕后锡残留对产品存在很大的安全隐 患。 (2)中国专利CN1207287C等披露了一类方法，该方法以取代的苯并咪唑衍生物 和有机锌试剂作为原料，采用过渡金属催化的芳基偶联反应，直接引入保护的四唑基，经 去保护反应制备坎地沙坦酯。该方法中，有机锌试剂无工业品，反应需无水无氧体系，操作 条件苛刻，且该路线利用Suzuki偶联反应实现联苯官能团的形成，Suzuki反应对反应条件 要求比较苛刻，很难大规模的应用；昂贵的钯络合物也使生产成本居高不下，无法实现工业 化生产，钯残留也是一项很大的安全隐患。 (3)专利W02008131582报道了一类坎地沙坦酯的改进的合成方法，其是通过N烷 基化、水解、酯化、脱保护、还原环合五步反应合成坎地沙坦酯。该路线脱保护是在三氟乙酸 中或含甲醇混合溶剂中回流进行的，而实验发现，上述脱保护过程中三苯甲基会迀移至氨 基上给坎地沙坦酯的工业化生产带来一定的困难。 因此，对于目前坎地沙坦酯的制备方法，有待于做进一步的改进。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种制备方法简单、反 应条件温和且制备过程安全无害的坎地沙坦酯的制备方法。 本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：，其 特征在于包括以下步骤： (1)将下式化合物IV醇解得到化合物III; (2)将步骤（1)所得化合物III置于有机溶剂中，在还原剂作用下进行硝基还原反 应，得到下式化合物II ; (3)将步骤⑵所得化合物II及原碳酸四乙酯置于有机溶剂中，在酸试剂催化下 进行反应，得到目标产物，该目标产物即下式I化合物。 作为优选，步骤（1)中所述的醇解过程为：将化合物IV置于Qs的低级脂肪醇中， 在30~50°C下反应3~5h。 优选地，步骤（1)中所述的醇解过程为：将化合物IV置于Qs的低级脂肪醇或Cis 的低级脂肪醇与有机溶剂的混合液中，在酸试剂的催化下，于-30~30°C下反应3~30h。 所述的酸试剂为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸中的一种，酸试剂的使用量为〇. 5~5当量。 在上述各方案中，步骤（2)中所述的还原剂为铁粉、锌粉、金属锡、氯化亚锡、含硫 化合物、金属氢化物、氢气中的一种或多种，还原剂的使用量为1~10当量。步骤（2)中硝 基还原反应的反应温度为-10~80°C，反应时间为2~20h。 在上述各优选方案中，步骤（3)中所述原碳酸四乙酯的使用量为按当量计式II化 合物使用量的〇. 9~1. 2倍。步骤（3)中的反应温度为5~10°C。步骤（3)中所述的酸试 剂酰氯类试剂、HC1、甲磺酸、甲酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝 酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或多种按任意比混合的混合物，酸试剂的使用量为2~ 10当量。 优选地，所述的有机溶剂为Qs的低级脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、 N-N二甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙腈、N-甲基吡 咯烷酮中的一种或多种。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术以化合物IV为起始反应物，通过醇解 对四氮唑保护基进行去保护反应得到化合物III，直接了引入四唑环，避免了后续使用三烷 基叠氮化锡或三烷基氯化锡、有机锌或有机钯等昂贵且具有危险毒害性的原料，反应条件 温和、提高了制备过程的安全性；同时，本专利技术的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化、可 大规模合成坎地沙坦酯，具有较高的工业化发展前景。【附图说明】 图1为本专利技术实施例1中化合物III的ESI-MS图； 图2为本专利技术实施例1中化合物II的ESI-MS图。【具体实施方式】 以下结合附图实施例对本专利技术作进一步详细描述。 实施例1 : 本实施例的坎地沙坦酯的制备方法包括以下步骤： (1)将化合物IV醇解得到化合物III:在装有温度计和机械搅拌的1000mL四口瓶 中，加入0·ImoL的化合物IV即2-(叔丁氧基羰基（(2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基）联 苯-4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-(((环己氧基）羰基）氧基）乙基酯和250mL 甲醇，在40~45°C下反应3小时，TCL检测反应完全后降至室温，室温下搅拌6~8小时，过 滤，滤饼用l〇〇mL冰甲基叔丁基醚洗涤、抽干、真空干燥，得淡黄色固体61. 7g，该淡黄色固 体为化合物III即2-(叔丁氧基羰基（(2-(1H-四唑-5-基）联苯-4-基）甲基）氨基）-3-硝 基苯甲酸-1-(((环己氧基）羰基）氧基）乙基酯，收率为90%，熔点为105~106°C;如图 1所示，ESI-MS(m/z) :709 +，样品分子量686与目标物一致； (2)向装有温度计和机械搅拌的1000mL四口瓶中加入68. 6g的2-(叔丁氧基羰基 ((2-(1Η-四唑-5-基）联苯-4-基）甲基）氨基）-3-硝基苯甲酸-1-(((环己氧基）羰 基）氧基）乙基酯，加入300mL乙酸乙酯和100mL甲醇搅拌溶清，加入锌粉0. 12m〇L，室温 下滴加体积浓度为90%的甲酸50mL，TCL监测反应完成后，将混合物过滤，残余物用200mL 饱和NaCl溶液洗涤，蒸发有机层，加入100mL乙醇，置于冰箱中冷冻析晶过夜；抽干并真空 干燥，得类白色固体54. 5g，该类白色固体即为化合物II，即2- (((2- (1H-四唑-5-基）联 苯-4-基）甲基）（叔丁氧基羰基）氨基）-3-氨基苯甲酸-1-(((环己氧基）羰基）氧基） 乙基酯，收率为85% ;如图2所当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将下式化合物Ⅳ醇解得到化合物Ⅲ；(2)将步骤(1)所得化合物Ⅲ置于有机溶剂中，在还原剂作用下进行硝基还原反应，得到下式化合物Ⅱ；(3)将步骤(2)所得化合物Ⅱ及原碳酸四乙酯置于有机溶剂中，在酸试剂催化下进行反应，得到目标产物，该目标产物即下式Ⅰ化合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘雄，
申请(专利权)人：浙江美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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