本发明专利技术提供了一种特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒、其制备方法和其组合物，属于制药技术领域。所述坎地沙坦酯颗粒的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径少于16μm且高于11μm，包含此粒径范围的坎地沙坦酯的组合物含有坎地沙坦酯颗粒1份-20份，填充剂65份-80份，粘合剂1份-20份，崩解剂1份-10份，润滑剂1份-5份；所述组合物具有较好的溶出。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒及其组合物，属于制药
技术介绍
坎地沙坦醋（Candesartancilexitil)，化学名为：（±) _1_ 氧代]乙基-2-乙氧基-1--4-基]甲基]-IH-苯 并咪唑-7-羧酸酯；是坎地沙坦的前药，在体内水解为坎地沙坦；坎地沙坦为选择性血管紧 张素II受体拮抗剂，可降低末梢血管阻力，具有降压作用；不影响缓激肽降解，且对有脑血 管障碍的原发性高血压的脑血流量无影响；可用于治疗高血压等疾病。 坎地沙坦酯在水中溶解度较低，在体内的吸收和分布较慢，生物利用度相对较低， 这给获得较高的生物利用度的制剂带来了较大障碍。专利CN93100008. 4通过加入低熔点 油性化合物，与坎地沙坦酯充分混合，并包裹坎地沙坦酯形成可压的疏水层，避免其在制粒 和压片过程中，高压磨擦等所产生热量及辅料中的微量水对坎地沙坦酯的分解。专利申请 CN200910082253. 7通过坎地沙坦酯与药学上可接受的辅料制成固体分散体来制备制剂； CN201080036296. 2,CN201110065861. 4 和CN201010242672. 5 等使用坎地沙坦酯或与辅 料制备成纳米颗粒脂质体或者微乳来制备坎地沙坦酯的制剂。这些坎地沙坦酯的固体制 剂，存在如需要使用特殊增溶剂，对原料需要进行超微细粉，使用的坎地沙坦酯的粒径极小 (纳米级）等缺点，因此，需要研宄坎地沙坦酯的性质，寻找适于制剂的且易于获得的合适 的粒径范围，使能够获得较高生物利用度的制剂。
技术实现思路
专利技术概述 第一方面提供了一种有特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒。 第二方面提供了这种有特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒的制备方法。 第三方面提供了 一种由特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒制备的组合物。 第四方面提供了这种由有特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒制备的组合物的制备 方法。 术语定义 D90指累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径，也可以用D0. 9表示。 专利技术详述 一方面，本专利技术提供了一种具有特定粒径范围的适于制备制剂的坎地沙坦酯颗 粒，此特定粒径范围坎地沙坦酯颗粒能够使其制剂组合物具有良好的溶出。 专利技术人通过研宄筛选发现，活性成分坎地沙坦酯的粒径范围对其制剂组合物的溶 出具有直接影响，累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径（D90)少于16ym的坎地沙 坦酯颗粒有利于制备具有较好溶出的制剂组合物。同时，专利技术人发现累计粒度分布数达到 90%时所对应的粒径（D90)高于Ilym的坎地沙坦酯颗粒，有利于制备具有较好溶出的制 剂组合物。经过试验，发现累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径（D90)少于16ym且 累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径（D90)高于Ilym的坎地沙坦酯颗粒，即粒径范 围符合11ym〈D90〈16ym的坎地沙坦颗粒酯，有利于制备具有较好溶出的制剂组合物。 因此，一方面，在这里提供了一种累计粒度分布数达到90 %时所对应的粒径 (D90)少于16ym且累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径（D90)高于11ym的坎地沙 坦酯颗粒。 第二方面提供了这种累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径（D90)少于16ym 且累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径（D90)高于11ym的坎地沙坦酯颗粒的制备方 法，其包括：将坎地沙坦酯加热回流溶于含丙酮的溶剂中，控制搅拌速度为VI，加入水；加 毕，在搅拌速度为V2条件下降温和保温搅拌，然后除去溶剂，得到产物。 所述含丙酮的溶剂可以含有水或者不含水。在一些实施方案中，含丙酮的溶剂中 丙酮与水的质量比为10:1-15:1。在一些实施方案中，含丙酮的溶剂中丙酮与水的质量比为 12:1-15:1。 丙酮与坎地沙坦酯的质量比为3:1-5:1。 加入水时，加入的水的质量与坎地沙坦酯的质量比为1. 2:1-2. 5:1。加入水所用时 间为0. 5小时-1. 5小时。 所述降温是指将温度降低至10°C-零下10°C。在一些实施方案中，温度降低至 5°C-零下 5°C。 所述保温搅拌的时间为2小时-8小时。在一些实施方案中，保温搅拌的时间为3 小时-5小时。 所述搅拌速度Vl为350rpm(转/分钟）-450rpm。在一些实施方案中，所述搅拌速 度Vl为 390rpm-410rpm。 所述搅拌速度V2为350rpm(转/分钟）-450rpm。在一些实施方案中，所述搅拌速 度V2 为 390rpm-410rpm。 在一些实施方案中，所述坎地沙坦酯颗粒的制备方法包括：将坎地沙坦酯加热回 流溶于含丙酮的溶剂中，控制搅拌速度为390rpm-410rpm，在0. 5小时-1. 5小时内加入水； 然后以390rpm-41〇rpm的速度搅拌降温，降温至-5°C _5°C，保温搅拌3小时-5小时，除去溶 剂，得到产物；其中，丙酮与坎地沙坦酯的质量比为3:1-5:1，含丙酮的溶剂中丙酮与水的 质量比为10:1-15:1 ;加入水时，加入的水的质量与坎地沙坦酯的质量比为1. 2:1-1. 5:1。 第三方面，本专利技术提供了一种坎地沙坦酯的组合物，其由累计粒度分布数达到 90%时所对应的粒径（D90)少于16ym且累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径（D90) 高于11ym的坎地沙坦酯颗粒和药学上可接受的辅料组合制备得到。 所述坎地沙坦酯的组合物包括：累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径（D90) 少于16ym且高于Ilym的坎地沙坦酯颗粒为活性成分，和药学上可接受的填充剂，粘合 剂，崩解剂，润滑剂。 在一些实施方式中，所述坎地沙坦酯的组合物包括：累计粒度分布数达到90%时 所对应的粒径（D90)少于16ym且高于11ym的坎地沙坦酯颗粒1份-20份为活性成分， 和药学上可接受的填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂。 在一些实施方案中，所述坎地沙坦酯的组合物包括：累计粒度分布数达到90%时 所对应的粒径（D90)小于16ym且高于11ym的坎地沙坦酯颗粒1份-20份为活性成分， 填充剂65份-80份，粘合剂1份-20份，崩解剂1份-10份和润滑剂1份-5份。 所述填充剂选自：乳糖，一水乳糖，蔗糖，葡萄糖，葡聚糖，甘露醇，山梨糖醇；玉米 淀粉，马铃薯淀粉，预胶化淀粉，糊精；羟丙基纤维素，微晶纤维素；阿拉伯树胶；硅酸铝，硅 酸钙，硅酸铝镁，磷酸氢钙，碳酸钙，磷酸钙，硫酸钙，或其组合。 在一些实施方案中，所述填充剂为一水乳糖，玉米淀粉，预胶化淀粉，或其组合。 所述粘合剂可为与填充剂相同的化合物，或者所述粘合剂为羟丙基纤维素，羟丙 甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，或其组合。 在一些实施方案中，所述粘合剂包括羟丙基纤维素，聚乙二醇，或其组合。 所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，羧曱基纤维素钙，交联羧甲基 纤维素钠，羧甲基淀粉，羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，或其组合。 在一些实施方案中，所述崩解剂为羧曱基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，或其组 合。 所述润滑剂为硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，硅胶，十二烷基硫酸钠，十二 烷基硫酸镁，蜂蜡，鲸蜡，硼酸，硫酸钠，富马酸，己二酸，硅酸酐，硅酸水合物，或其组合。 在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，十本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种坎地沙坦酯的组合物，包括：累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径少于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒1份‑20份，填充剂65份‑80份，粘合剂1份‑20份，崩解剂1份‑10份，润滑剂1份‑5份。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡相靖，王天明，刘经国，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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