本发明专利技术公开了一种黄芩天然活性成分的磷脂复合物及其制剂制备方法。黄芩天然活性成分系指从中药黄芩中提取分离得到的黄芩素(Baicalein)有效部位(黄芩素含量在50%以上)或有效成分(黄芩素含量在90%以上)以及汉黄芩素(wogomin)有效部位(汉黄芩素含量在50%以上)或有效成分(汉黄芩素含量在90%以上)。黄芩天然活性成分水溶性和脂溶性均较差，随着溶液pH值升高溶解度增加，但在碱性条件易发生化学降解。黄芩天然活性成分理化性质的不足使其无法制成注射给药制剂，口服后生物利用度较低。本发明专利技术通过磷脂复合物技术，使黄芩活性成分的水分散性和亲脂性明显改善，在此基础上可制备高生物利用度口服制剂，或者制成注射用冻干粉针，或制成脂肪乳剂，满足注射或粘膜给药的要求。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种黄芩天然活性成分的磷脂复合物及其制剂。以磷脂为材料制备载药磷脂复合物，既可明显改善黄芩天然活性成分的亲水性，又可提高其亲脂性，在此基础上进行各类制剂的设计与制备，可提高口服生物利用度，或满足注射给药及粘膜给药的要求。
技术介绍
唇形科植物黄岑Scutellaria baicalensis Georgi的根有清热燥湿,湾火解毒， 止血和安胎功能。黄芩的有效成分是黄酮类化合物，主要有黄芩苷(Baicalin)、黄芩素 (Baicalein)、汉黄岑素(wogomin)、汉黄岑苷(Wogonoside)等四种成分。黄岑苷(黄岑素-7-0-葡萄糖醛酸苷)制剂临床上已用于呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎、慢性阻塞性肺病、传染性肝炎、急慢性胃肠炎及细菌性痢疾、肾盂肾炎等的治疗。近年来研究发现，黄芩素同黄芩苷有相类似的药理作用，但抗菌抗病毒活性及抗菌谱均优于黄芩苷。黄芩素分子中带有三个邻位的酚羟基，容易被氧化成为醌类化合物，化学性质不稳定。研究表明，黄芩素亲水性和亲脂性均较差，水中溶解度O. 026mg/ml，正己烷中不溶,大豆油中溶解度为O. 33mg/m。受理化性质的限制，黄芩素或汉黄芩素制剂研究存在以下问题 1、口服制剂生物吸收差口服制剂服用后需先崩解、分散和溶出(与药物亲水性有关)，使活性成分与胃肠粘膜充分接触，然后利用活性成分的亲脂性使其透过粘膜被吸收进入体循环。对于黄芩素活性成分，如直接制成口服制剂，因亲水性和亲脂性均较差，不利于溶出与吸收。2、无法满足注射给药或粘膜给药制剂设计和制备的要求黄芩素在中性及酸性条件下稳定性良好，但在pH < 7. 5时黄芩素溶解度极低，不能满足剂量要求；当pH > 8. 5，药物溶解度增大，但在72小时后几乎全部发生降解，化学性质不稳定。为将黄芩素制成注射给药制剂，CN1562147A公开了一种“黄芩提取物冻干粉针剂及其制备方法”，由黄芩提取物22 80%、碱性溶解剂If 75%、抗氧剂、络合剂I 12%和填充剂I 30%组成。基于黄芩素的溶解度和稳定性特征，该专利将pH值限定在7. 45 8. 0，这种要求难以满足产业化的要求。此外，制成的冻干粉在用生理盐水或葡萄糖注射液稀释时可能发生配伍变化，导致物理性质和化学性质的改变。为改善黄芩素理化性质，有文献对其脂质体进行了研究。但脂质体存在包封率低、 长期贮存易泄漏、不易产业化等缺陷，使产品开发和临床应用受到限制。为制备稳定的注射给药制剂，满足临床用药需求，本专利技术人曾试图将黄芩素制成水包油(0/W)脂肪乳剂，以提高制剂载药量、提高长期贮存的稳定性。研究发现，黄芩素亲脂性较差，在大豆油中溶解度仅O. 3mg/ml,中链油为lmg/ml，油酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯和棕榈酸异丙酯为O. 5mg/ml。油相中较低的溶解度难以满足乳剂载药量的要求，同时乳剂在灭菌时药物易发生相转移，黄芩素由内油相迁移至外水相，随之出现破乳、分层和析出药物结晶的现象。综上所述，黄芩素溶解度和稳定性不能满足注射剂制备的要求，通过控制pH值制备冻干粉针，或采用亚微乳技术制备脂肪乳剂均不能获得满意的结果。80年代,意大利学者Bombardelli等在研究脂质体时,发现许多天然活性成分与磷脂具有特殊的亲和力。国内外文献报道，天然活性成分与磷脂在一定条件下进行复合，得到天然活性成分磷脂复合物(phytosomes或phospholipid complex),其理化性质和生物特性较原化合物均有不同程度的改变，具有较强的亲脂性，可有效地提高天然活性成分在体内的吸收，显著改变其生物有效性。为此，本专利技术采用磷脂复合物技术对黄芩活性成分进行研究，在提高亲脂性的基础上制备载药量高、灭菌时不发生相转移、长期贮存质量稳定的脂肪乳剂，实现注射给药或粘膜给药的目的。此外，磷脂复合物在对黄芩活性成分亲脂性改善的同时，还可提高其在水中的分散性，因此，对提高口服制剂的生物利用度和有效性具有重大现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种黄芩天然活性成分的磷脂复合物，从而解决上述黄芩天然活性成分水溶性和脂溶性均较差，随着溶液PH值升高溶解度增加，但在碱性条件易发生化学降解的缺点，改善黄芩活性成分的亲水性和亲脂性，以期提高口服制剂生物利用度， 或满足注射给药制剂及粘膜给药制剂设计要求。 本专利技术的另外一个目的是提供该黄芩天然活性成分的磷脂复合物的制备方法。本专利技术的又一个目的是提供含有黄芩天然活性成分磷脂复合物的制剂。1、黄芩活性成分磷脂复合物本专利技术所述的黄芩天然活性成分的磷脂复合物是由黄芩天然活性成分和磷脂材料复合而成，黄芩天然活性成分的重量百分比为5-75%，磷脂重量百分比为25-95%，黄芩天然活性成分是从中药黄芩中提取分离得到的黄芩素含量在50%以上的有效部位或黄芩素含量在90%以上的有效成分以及汉黄芩素含量在50%以上的有效部位或汉黄芩素含量在90%以上的有效成分，磷脂材料是天然磷脂或合成磷脂或它们的混合物。以黄芩素有效成分(含黄芩素为92% )进行试验，大豆磷脂为载体材料，按药物/ 磷脂重量比为1: 2进行投料，在一定温度条件下进行复合，以复合率为评估标准，考察乙醇、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃对复合率的影响。结果表明，不同的溶剂复合率有明显差异， 其中以四氢呋喃为溶剂，复合率高达99%。制备的磷脂复合物中，黄芩天然活性成分的重量百分比为优选10-30%，更优选15-25 % ;磷脂重量百分比为优选70-90 %，更优选75-85 %。制备本专利技术所述的黄芩天然活性成分磷脂复合物，所用的磷脂材料可选自天然磷脂，也可选自合成磷脂，还可选自它们的混合物。其中优选天然磷脂，包括卵磷脂、豆磷脂、胆甾醇和胆酸类、海藻酸钠、壳聚糖等。以水、注射用大豆油和中链油为溶剂进行考察，结果表明，黄芩素形成磷脂复合物后，在水中可形成胶束溶液，在大豆油和中链油中的溶解度提高30倍以上。因此，可将黄芩苷元磷脂复合物用于各类释药系统的研究，如注射给药、口服制剂、粘膜给药及经皮给药坐寸ο制备本专利技术所述的黄芩天然活性成分磷脂复合物的方法可选自以下两种方法其中一种方法包括将黄芩天然活性成分与磷脂材料混合，加有机溶剂溶解，搅拌， 蒸发去除有机溶剂，真空干燥即得。另一种方法包括取黄芩天然活性成分与磷脂材料，分别用不同的有机溶剂溶解， 混合后搅拌，蒸发去除有机溶剂，真空干燥即得。上述方法中使用的有机溶剂选自乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或它们的混合物。2、载药磷脂复合物注射用冻干粉针本专利技术还提供了磷脂复合物的制剂，其中该制剂是注射用冻干粉针或口服制剂。所述磷脂复合物的制剂的制备方法包括，将载药磷脂复合物溶于水中，加入适量的支撑剂，无菌过滤后和除热原后，经冷冻干燥即可制得注射用冻干粉针，临用时用萄葡糖或生理盐水稀释后静滴。3、载药磷脂复合物口服制剂载药磷脂复合物可用于各类释药系统的制备，包括经皮释药和口服制剂。制备口服制剂时可以将黄芩天然活性成分的磷脂复合物与药剂学上常用的辅料混合，采用特定的制备工艺，制成片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸和软胶囊。取黄芩天然活性成分磷脂复合物适量，2_8°C放置24小时，粉碎，加入适量稀释剂混合均匀，加入全量I %的硬脂酸镁混匀，装入硬胶囊中，即得本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种黄芩天然活性成分的磷脂复合物，由黄芩天然活性成分和磷脂材料复合而成，黄芩天然活性成分的重量百分比为5?75％，磷脂重量百分比为25?95％，黄芩天然活性成分是从中药黄芩中提取分离得到的黄芩素含量在50％以上的有效部位或黄芩素含量在90％以上的有效成分，或者汉黄芩素含量在50％以上的有效部位或汉黄芩素含量在90％以上的有效成分，磷脂材料是天然磷脂或合成磷脂或它们的混合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉玲，曲敬来，温纯青，温育青，曾晓莲，刘家琛，高雪，
申请(专利权)人：北京五和博澳医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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