一种洛美曲索中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供一种洛美曲索中间体2-特戊酰胺基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)的合成方法，以1，1，3，3-四甲氧基丙烷(I)为原料，经过水解、溴化反应后生成2-溴-1，3-丙二醛(II)，再与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(III)反应生成2-氨基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(IV)，再与特戊酰氯反应得到最终产物。产品纯度可达99.0％，总收率54％，工艺操作简便，易于实现规模化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种洛美曲索中间体2-特戊酰胺基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d] 嘧啶的合成方法，属于精细化工

技术介绍
洛美曲索(Lometrexol)，化学名=N-[4-[2-(2-氨基_4_ 羟基-5,6,7,8-四氢-4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，是一种抗叶酸类抗肿瘤药物，是甘氨酰氨核糖核苷酸甲酰转移酶(GARFT)抑制剂，是以嘌呤生物合成途径中CARFT作为靶酶，属新一代的抗叶酸剂，能有效抑制白血病细胞的生长。2-特戊酰胺基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶是洛美曲索的重要中间体。其制备方法以1，1，3， 3-四甲氧基丙烷为原料，通过水解、溴化、与2，3_ 二氨基-6-羟基嘧啶缩合，再引入特戊酰胺基而得。2005 年 iTomsho, John W 在 Organic & Biomolecular 上介绍了以 1，1，3，3_ 四甲氧基丙烷为起始原料，先进行溴化反应，再生成钠盐，与2，3- 二氨基-6-羟基嘧啶缩合的方法，过程比较复杂。US2005008M92介绍了同样以1，1，3，3-四甲氧基丙烷为起始原料，通过三甲基乙酸酐引入特戊酰胺基的方法，三甲基乙酸酐价格较高，而且工艺条件较难控制。 2009年中国医药工业杂志40 (3)徐赞等人参考了以上两种方法，作出了适当的改进，但是后处理方法非常繁琐。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种2-特戊酰胺基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶的合成方法，采用易得的原材料，以简化的工序制得成品。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现2-特戊酰胺基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)的制备方法，以1，1，3， 3-四甲氧基丙烷(I)为原料，包括如下步骤(1)将I加入反应器中，加入了水和酸，先发生水解反应，将溴溶解于溶剂中，滴加入上述反应液，进行溴化反应得到2-溴-1，3-丙二醛(II)。(2)将II与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(III)在酸和溶剂存在下反应，反应结束后冷却过滤，用溶剂洗涤、干燥后得到2-氨基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(IV)。(3)将上述IV溶于吡啶中，加入特戊酰氯，回流状态下反应后，经过纯化处理得到 2-特戊酰胺基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)。进一步地，上述的V的制备方法，其中，步骤(1)中所述酸为HCl或HBr，溶剂为 CCl4λ CHC13Λ CH2Cl2 ο更进一步地，上述的V的制备方法，其中，步骤(1)中I与溶剂的比例(m ν)为1 (2-5)。更进一步地，上述的V的制备方法，步骤(2)中所述酸为HCl或HBr，反应溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。后处理过程中洗涤溶剂为乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮。更进一步地，上述的V的制备方法，步骤(3)中IV与特戊酰氯的摩尔比为 1 (3-10)。再进一步地，上述的V的制备方法，步骤(3)中后处理溶剂为甲醇或乙醇，精制方法为柱层析或者溶剂精制。本专利技术技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本专利技术简化了反应和后处理的操作步骤，最大程度节约能耗，降低污染。采用常见易得的原料，工艺操作简便，收率高。整个反应总收率可达讨％，产品纯度为99.0%，易于实现规模化的生产。附图说明下面结合附图对本专利技术技术方案作进一步说明图1 反应方程式具体实施例方式本专利技术提出一种2-特戊酰胺基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)的制备方法，将I加入反应器中，加入了水和酸，先发生水解反应，将溴溶解于溶剂中，滴加入上述反应液，进行溴化反应得到2-溴-1，3-丙二醛(II)。将II与2，4- 二氨基-6-羟基嘧啶(III)在酸和溶剂存在下反应，反应结束后冷却过滤，用溶剂洗涤、干燥后得到2-氨基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(IV)。将上述IV溶于吡啶中，加入特戊酰氯，回流状态下反应后，经过纯化处理得到2-特戊酰胺基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)。实施例1 :11的合成在反应瓶中加入I 82.化，水100ml，浓盐酸:3ml，搅拌，维持25 30°C，进行水解反应。将80g溴素溶于250mlCCl4*待用。上述反应液澄清时，冷却至0°C，滴加溴的CCl4 溶液，维持滴加温度低于10°C，滴加完毕于室温反应4小时。反应结束后，蒸干溶剂，加入冷水析出固体，过滤，用冷乙醇洗涤，干燥后得到55g淡黄色固体II。实施例2: IV的合成在反应瓶中加入上述II 30. 2g，III11.2g，乙醇400ml，浓盐酸30ml，加热至回流 24h,反应结束后冷却，析出固体，过滤，滤-冷丙酮洗涤。干燥得到粉红色的固体IV37. 5g。实施例3: IV的合成在反应瓶中加入上述II 30. 2g，III11.2g，异丙醇400ml，浓盐酸30ml。加热至回流6h，反应结束后冷却，析出固体，过滤，滤饼用冷丙酮洗涤。干燥得到粉红色的固体 IV32. 7g。实施例4 =V的合成将上述IV24g溶于300ml吡啶中，搅拌下加入特戊酰氯49.細1，加热至回流，反应 12h。反应结束后浓缩至干，将剩余物溶于200ml甲醇，回流lh，冷却，析出未反应的特戊酰氯，过滤除去，然后将滤液浓缩，剩余物溶于400ml 二氯甲烷中进行过柱提纯，硅胶柱，洗脱液为甲醇-二氯甲烷(v/v= 1 99)，流速2.0ml/min。收集液体浓缩后结晶，得到V24.6g。实施例5 =V的合成将上述IV24g溶于300ml吡啶中，搅拌下加入特戊酰氯37. 1ml，加热至回流，反应 12h。反应结束后浓缩至干，将剩余物溶于200ml乙醇，回流lh，冷却，析出未反应的特戊酰氯，过滤除去，然后将滤液浓缩，然后将剩余物溶于热丙酮中进行重结晶，得到V25. 9g。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种洛美曲索中间体2-特戊酰胺基-4-羟基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)的合成方法，以1，1，3，3-四甲氧基丙烷(I)为原料，其特征包括以下步骤2.根据权利要求1所述的V的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述酸为HCl或HBr， 溶剂为 CC14、CHC13、CH2CI2。3.根据权利要求1所述的V的合成方法，其特征在于步骤(1)中I与溶剂的比例 (m ν)为 1 (2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王浩，
申请(专利权)人：苏州洪瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：