本发明专利技术属于药物化学领域，涉及一类如下通式I所示的2’，2-双噻唑非核苷类化合物及其制备方法，以及包含该类化合物的药物组合物，该类化合物同时具有抗乙型肝炎病毒和抗丙型肝炎病毒的活性，可用于治疗乙型肝炎和丙型肝炎，且药代学试验显示该类化合物具有良好的生物利用度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及一类2’，2_双噻唑非核苷类化合物及其制备方法，以及包含该类化合物的药物组合物，该类化合物同时具有抗乙型肝炎病毒和抗丙型肝炎病毒的活性，可用于治疗乙型肝炎和丙型肝炎。
技术介绍
病毒感染性肝炎是当今国际公认的治疗学难题，也是最常见和危害性最大的一类肝炎，传染性很强。通常引起肝炎的病毒主要有甲、乙、丙、丁、戊五型。甲型和戊型肝炎病毒通过肠道传染，病毒污染水源或食物后可形成大流行，不过不会发展为慢性，也不会引起肝硬化，并且患病后有终身免疫力。乙、丙和丁型病毒性肝炎均通过血液传播，少数也可因密切接触病人的唾液、精液、乳汁等感染，如夫妻之间、母婴之间的相互传染。肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV)和丁型(HDV)在急性感染后有80 %以上会转为慢性，其中，20 %若持续感染有可能发展成肝硬化，其中的 5%转为肝癌。我国是病毒性肝炎的高发区，仅乙型肝炎病毒携带者有1.2亿人，每年因病毒性肝炎导致直接经济损失300亿 500亿人民币；而丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约 1. 7亿人感染了 HCV，每年新发丙型肝炎病例约3. 5万例。根据全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗HCV阳性率为3. 2%。HBV和HCV虽然同属于肝炎病毒，并有着相似的传播途径，但它们却分属于不同的病毒属。HBV属嗜肝DNA病毒科Q^padnaviridae)，为部分双链环状DNA，而HCV属黄病毒科(flaviviridae)，为单股正链RNA病毒。目前临床上抗HBV药物较多且主要为核苷类药物，如拉米夫定(Iamivudine)、泛昔洛韦(famciclovir)、洛布卡韦(Iobucavir)、阿地福韦 (adefovir dipivoxiil)、FTC( 二脱氧氟硫代胞嘧啶)、FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶)、FDDC(氟二脱氧胞嘧啶)、BMS 200475(环氧羟碳脱氧鸟苷)和恩替卡韦(enticavir)等。由于HBV 和HCV的病毒类型不同，现有的HBV治疗药物并不能用于HCV的治疗。对于HCV，临床上还未有有效的小分子药物，目前最有效的HCV治疗方案就是干扰素-广谱抗病毒药联合使用， 如干扰素与病毒唑联合应用，但持续疗效低于40 %，且不良反应大。因此，探索与开发病毒性肝炎治疗药物一直是国内外医药学家工作的重点。国际申请PCT/CN2007/001861(国际公布号WO 2007/147336)是本申请人先前的一篇国际专利申请，公开了一类杂环非核苷类化合物及其抗乙型肝炎病毒的生物活性，可用于治疗乙型肝炎。然而后续研究发现，该类化合物的某些药代参数，尤其是生物利用度很低，如化合物W28F在雄性大鼠(10mg/kg)上的口服生物利用度仅为2. 80%。因此迫切需要对该类化合物结构进一步修饰，使这些化合物在保持其强抗病毒活性的同时，改善其生物利用度。本专利技术人对其中的2’，2-双噻唑非核苷类化合物在原有化合物结构基础上在噻5唑环的5位侧链上引入羟基、卤素原子或双键，所得化合物不仅保持了原化合物抗乙型肝炎病毒的生物活性，并有效改善了原化合物的生物利用度。深入研究还发现，这类新型的 2’，2-双噻唑非核苷类化合物不仅具有抗乙肝病毒活性，还具有抗丙肝病毒的生物活性。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的在于提供一类新型的2’，2-双噻唑非核苷类化合物；本专利技术的另一目的在于提供本专利技术的2’，2-双噻唑非核苷类化合物的制备方法；本专利技术的还一目的在于提供一种乙型和/或丙型肝炎病毒抑制剂的药物组合物， 其含有本专利技术的2’，2-双噻唑非核苷类化合物作为活性成分。本专利技术的再一目的在于提供本专利技术的2’，2_双噻唑非核苷类化合物在制备治疗乙型和/或丙型病毒性肝炎的药物中的应用。本专利技术的还一目的在于提供一种治疗乙型或丙型病毒性肝炎的方法。根据本专利技术的一方面，本专利技术提供如下通式I所示的2’，2-双噻唑非核苷类化合物权利要求1.一种如下通式I所示的2’，2-双噻唑非核苷类化合物2.根据权利要求1所述的2’，2-双噻唑非核苷类化合物，其特征是，所述队为H、甲基或乙基，R2为H。3.根据权利要求1或2所述的2’，2-双噻唑非核苷类化合物，其特征是，所述民为一个或两个羟基取代的Cl C5的烷基、一个或两个Cl C4烷氧基取代的Cl C5的烷基、 一个氟、氯或溴原子取代的Cl C5的烷基、甲基丙烯基、羟甲基丙烯基或氟甲基丙烯基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的2’，2_双噻唑非核苷类化合物，其特征是，所述R3 为一个或两个羟基取代的含4个碳原子的烷基、一个或两个Cl C4烷氧基取代的含4个碳原子的烷基、含4个碳原子的氟代烷基、2-甲基丙烯基、2-羟甲基丙烯基或2-氟甲基丙火布^￡ ο5.根据权利要求1-4中任一项所述的2’，2-双噻唑非核苷类化合物，其特征是，所述X 为F，优选为4位取代的F。6.根据权利要求1-5中任一项所述的2’，2-双噻唑非核苷类化合物，其特征是，所述 2’，2-双噻唑非核苷类化合物选自如下化合物之中7.一种如权利要求1-6中任一项所述的2’，2-双噻唑非核苷类化合物的制备方法，按如下路线三、路线四或路线五制备8.—种抗乙型和/或丙型病毒性肝炎的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如权利要求1-6中任一项所述的2’，2_双噻唑非核苷类化合物中的一种或多种作为活性成分， 并可进一步包含药学上常规的辅剂。9.如权利要求1-6中任一项所述的2’，2-双噻唑非核苷类化合物在制备治疗乙型肝炎和/或丙型肝炎的药物中的用途。10.一种治疗乙型肝炎或丙型肝炎的方法，包括向乙型肝炎或丙型肝炎患者给予治疗有效量的如权利要求1-6中任一项所述的2’，2-双噻唑非核苷类化合物。全文摘要本专利技术属于药物化学领域，涉及一类如下通式I所示的2’，2-双噻唑非核苷类化合物及其制备方法，以及包含该类化合物的药物组合物，该类化合物同时具有抗乙型肝炎病毒和抗丙型肝炎病毒的活性，可用于治疗乙型肝炎和丙型肝炎，且药代学试验显示该类化合物具有良好的生物利用度。文档编号A61P31/14GK102199133SQ20101013163公开日2011年9月28日 申请日期2010年3月24日 优先权日2010年3月24日专利技术者南发俊, 唐炜, 左建平, 张仰明 申请人:中国科学院上海药物研究所本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种如下通式Ｉ所示的２’，２－双噻唑非核苷类化合物：其中，Ｒ１和Ｒ２各自独立地为Ｈ或Ｃ１～Ｃ４的烷基；Ｒ３为至少一个羟基取代的Ｃ１～Ｃ６的烷基、至少一个Ｃ１～Ｃ６烷氧基取代的Ｃ１～Ｃ６的烷基、至少一个卤素原子取代的Ｃ１～Ｃ６的烷基、Ｃ２～Ｃ６的链烯基、至少一个羟基取代的Ｃ２～Ｃ６的链烯基或者至少一个卤素原子取代的Ｃ２～Ｃ６的链烯基；Ｘ为卤素原子。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，左建平，张仰明，唐炜，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。