本发明专利技术公开了一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其衍生物的合成方法，以摩尔份数计，以水和四氢呋喃作为溶剂，加入乙酰乙酸酯、N-溴代丁二酰亚胺加热反应完成后，加入各种N-单取代硫脲衍生物，水浴加热反应后得各种2-取代氨基-4-甲基-5-甲酸酯噻唑的盐，经氨水碱化后纯化得各种目标产物。本发明专利技术以商业易得的产品、或容易合成的中间体为起始原料，经溴代、环合两步反应“一锅煮”的有效方法进行合成，简化了繁琐的溴代和环合的两步操作，工艺简单、产品收率好纯度高，为各种具有结构多样性2-取代氨基噻唑类杂环化合物提供了有效简便的合成方法，部分所得目标化合物可用于抗肿瘤、抗艾滋病毒药物的研究及活性筛选。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于噻唑化合物合成
，特别涉及一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲 酸乙酯及其衍生物的合成方法。
技术介绍
大部分临床用药都是由化学合成而得的含有杂环结构的化合物，一些天然杂环化 合物也是临床常用药物，许多与生命活动有关的化合物多含有杂环，总之，药物的活性往往 依赖于结构中的杂环。这可能是由于杂环化合物较脂肪环或芳香环化合物在体内更不易被 代谢分解，且与机体有更好的生物相容性。含N，S原子的杂环化合物广泛存在于自然界，并具有广泛的生物活性，尤其在抗 肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗糖尿病、抗精神病、抗组胺和心脑血管等治疗药物中占有重要 地位。含N，S的噻唑杂环广泛用于药物研究，一是作为构成药效团的基本结构母核，以适应 药物特殊作用靶点的空间要求，二是作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物 活性。2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物是非常重要的一类杂环化合物，在有 机合成中应用极为重要(Pratt, J. ;Jae, H. S. ；Rosenberg, S. ；et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994，4，169)，该类化合物可用于合成4-甲基-5-甲酰基噻唑，而4-甲基-5-甲 酰基噻唑则是合成抗菌素头孢妥仑匹酯的重要中间体(a)Raju，S. Α. ；Karadi, Α. B.； Manjunath, S. Asian J. Res. Chem. ,2009,2,270. b)Wellington, K. ；Curran, Μ. P. Drugs 2004,64,2597. c) Bai，N. ；Sha, Y. W. ；Meng, G. Molecules，2008，13，943. d) Nishimura，Τ·； Tabuki，K. ； Aoki, S. ；et al. Jap. J. Antibiotics 1993，46，629)。另有文献报道 2-氨 基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物也具有抗白血病的活性(NikoloVa，A. ；Ivanov,D.； Bontchev, P. ；et al. Arzneimittel Forsch. 2004，54，323-329)。2-芳香基取代胺基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯衍生物的分子结构由于具有双芳 香平面的芳环结构，具有抗HIV-I活性的基本药效团结构骨架，与HIV-I逆转录酶(RT) 的底物结合部位的结合口袋相互匹配，有望用于HIV-IRT抑制剂设计(a)Tian Χ. Τ. ；Qin B. J. ；Wu Ζ. Y. ；et al. J. Med. Chem. ,2010, 53 (23), 8287-8297. b) Qin B. J. Jiang Χ. K.； Lu H. ；et al. J. Med. Chem.，2010，53 (13) ,4906-4916· c) Meng G. ；Chen F. -Ε. ；De Clerco Ε. ；et al. Chem. Pharm. Bull.，2003，51 (7)，779-789)。另外，苯丙异噻唑酮类衍生物 (Benzisothiazolones, ΒΙΤΑ)具有抗HIV-I核衣壳蛋白(CA)抑制功效，这是由于该类化 合物具有与CA中的锌指蛋白结合的配位活性结构特征(Loo J.A. ；Holler Τ. P. ；Sanchez J. D. ；et al. J. Med. Chem. , 1996, 39 (21), 4313-4320) 研究表明含有绕丹酸杂环结构的一系列化合物具有抑制HIV-整合酶(IN)的 生物活性(a) Cutshal 1, N. S. ；0 ‘ Day, C. ；Prezhdo, Μ. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005， 15, 3374—3379 ;b) Irvine, Μ· W. ；Patrick, G. L. ；Kewney, J. ；et al. Bioorg. Med. Chem.Lett. 2008，18,2032-2037)其含有N、S杂环结构可以和HIV-I整合酶(IN)抑制剂的结构 类型，IN金属螯合中心镁离子发生螯合作用(Boros，Ε. Ε. ；Edwards, C. Ε. ；Foster, S. Α.； et al. J. Med. Chem. 2009，52，2754—2761)。对于2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类化合物的合成，文献报道传统的方法使 用“两步反应合成法”和“碘代反应一锅法”。“两步反应合成法”以乙酰乙酸乙酯和NBS为 原料，二氯甲烷为溶剂，室温反应20小时，用盐酸(lmol/L)洗涤产品后得到液体浓缩，往 往需要柱层析分离后才可得中间体黄色透明液体2-溴代乙酰乙酸乙酯。然后再将上述 中间体缓慢加入乙醇和硫脲，室温放置12小时，温度控制在40°C，反应6小时后，过滤得 浅黄色固体，与滤液浓缩后的固体合并后，用无水乙醇重结晶后得目标化合物。总之，该 法此方法反应总耗时较长，中间体的纯化需要柱层析分离，操作方法和后处理步骤较为繁 琐，总收率较低(小于 11% )，不适于工业化(a) Meshram, H. Μ. ； Reddy, P.N. ；Vishnu, P.； et al. Tetrahedron Lett. 2006,47,991 ；Sreedhar, B. ；Reddy P. S. ；Madhavi, Μ. Synth. Commun. 2007，37，4149)。“碘代一步反应法”虽直接以乙酰乙酸乙酯和硫脲为原料，但需 要加入大量的单质碘(与底物的摩尔比约为1 1. 1)，反应温度为120°C，反应25小时， 反应一直不能进行完全，大量的单质碘的存在严重影响反应进程的观测和监控，且按照文 献描述的操作方法并不能有效地得到目标产物。总之该法的操作重现性较差，并使用大量 的碘单质，不仅对操作者造成伤害，而且污染了环境，不适于工业化生产(Lin J.L. ；Zhao, H.Acta Cryst. 2009，E65,ol753)。因此，药物化学研究领域仍需要一种有效而简便的合成方法，用来合成各种取代 2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯类衍生物，以制备各种结构多样性的化合物满足新药研发 的筛选的需求，从而更加方便快捷的寻找更为有效的先导化合物。
技术实现思路
本专利技术解决的问题在于提供一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其衍生物 的合成方法，经溴代、环合两步反应“一锅煮”的方法进行合成，简化了繁琐的溴代和环合的 两步操作，工艺简单、产品收率好纯度高。本专利技术是通过以下技术方案来实现一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯及其衍生物的合成方法，包括以下步骤1)以摩尔份数计，以水和四氢呋喃作为溶剂，加入1份的乙酰乙酸酯与1 1. 5 份的N-溴代丁二酰亚胺混合后，在0 5V反应1 2h ；然后再加入1 1. 5份的硫脲或 N-取代硫脲，加热到80 90°C反应1 20h，得到中间产物噻唑盐；2)冷却后过滤，滤液用氨水中和后有沉淀析出；或者将滤液用乙酸乙酯进行萃 取，有机相加水之后有沉淀析出；过滤，收集沉淀，得到目标化合物2-氨基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种２－氨基－４－甲基噻唑－５－甲酸酯及其衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：１）以摩尔份数计，以水和四氢呋喃作为溶剂，加入１份的乙酰乙酸酯与１～１．５份的Ｎ－溴代丁二酰亚胺混合后，在０～５℃反应１～２ｈ；然后再加入１～１．５份的硫脲或Ｎ－取代硫脲，加热到８０～９０℃反应１～２０ｈ，得到中间产物噻唑盐；２）冷却后过滤，滤液用氨水中和后有沉淀析出；或者将滤液用乙酸乙酯进行萃取，有机相加水之后有沉淀析出；过滤，收集沉淀，得到目标化合物２－氨基－４－甲基噻唑－５－甲酸酯或２－取代氨基噻唑－４－甲基－５－甲酸酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孟歌，王梅，师建华，杨涛，郑美林，刘洋，赵桂兰，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：87
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。