用于心血管适应症的胆固醇酯转移蛋白抑制剂和苯氧异丁酸类衍生物的联合形式制造技术

本发明专利技术提供用于预防或治疗心血管疾病的心血管治疗化合物的联合形式，所述心血管疾病包括高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高脂血。所公开的联合形式包括与胆固醇酯转移蛋白（ＣＥＴＰ）抑制剂联合的苯氧异丁酸类衍生化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请请求以U.S.临时申请序列号60/142,616(1999年7月7日提交)和U.S.临时申请序列号60/113,955(1998年12月23日)为优先权。
技术介绍
动脉粥样硬化是多数冠状动脉疾病(CAD)的基础，已经成为现代社会中发病和死亡的一个主要原因。高LDL胆固醇(高于约180mg/dl)和低HDL胆固醇(低于35mg/dl)对于动脉粥样硬化的恶化已显示出重要作用。其他疾病或危险因素如外周血管疾病、中风和高胆固醇血症会受到不利HDL/LDL比例的消极影响。人们发现干扰由肠道腔的胆酸的再循环可以因果性地降低血清胆固醇水平。业已累积的流行病学数据表明，这种降低作用可以在动脉粥样硬化的疾病状态中引起好转。Stedronsky在“胆酸和胆固醇与具有降胆固醇血症特性的非全身性药物的相互作用”(Biochimica etBiophysica Acta，1210，255-287(1994))中围绕胆酸类物质和胆固醇探讨了生物化学、生理学和已知的活性剂。胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制已经显示出对血浆HDL/LDL比例的有效修正，并且被期待能够制止某些心血管疾病的进程和/或形成。CETP是一种促进血液中胆固醇酯和甘油三酯在多种脂蛋白之间运动的血浆蛋白(Tall，J.Lipid Res.，34，1255-74(1993))。CETP作用下胆固醇酯自HDL向LDL的运动具有降低HDL胆固醇的作用。所以，CEPT的抑制应该引起血浆HDL胆固醇的升高和血浆LDL胆固醇的降低，由此提供治疗上有益的血脂分布。McCarthy在MedicinalRes.Revs.13，139-59(1993)中公开了这种效应的证据。Sitori在Pharmac.Ther.67，443-47(1995))中描述了这种效应的其他证据。这个现象首先是由Swenson等人(J.Biol.Chem.，264，14318(1989))利用特异性抑制CETP的单克隆抗体来证实的。在兔子中，所述抗体引起血浆HDL胆固醇升高和LDL胆固醇降低。Son等人(Biochim.Biophys.Acta，795，743-480(1984))描述了来自于抑制CETP的人血浆的蛋白质。U.S.专利5,519,001(在此作为参考，授权给Kushwaha等人)公开了由狒狒C-1蛋白(apo C-1)衍生的36个氨基酸肽能够抑制CETP活性。Cho等人(Biochim.Biophys.Acta1391，133144(1998))公开了由活猪血浆获得的抑制人CETP的肽。Bonin等人(J.Peptide Res.，51，216-225(1998))公开了一种CETP的十肽抑制剂。Hedge等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，1277-80(1998)中公开了作为CETP抑制剂的十肽真菌代谢产物。现已有若干报导起CETP抑制剂作用的非肽化合物。Barrett等人(J.Am.Chem.Soc.188，7863-63(1996))描述了含有环丙烷的CETP抑制剂。Kuo等人(J.Am.Chem.Soc.117，10629-34(1995))描述了其他含有环丙烷的CETP抑制剂。Pietzonka等(Bioorg.Med.Chem.Lett.6，1951-54(1996))公开了作为CETP抑制剂的胆固醇酯的含硫酸酯(盐)类似物。Coval等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.5,605-610(1995))描述了Wiedendiol-A和-B，和有关倍半萜化合物作为CETP抑制剂。Lee等人(J.Antibiotics 49，693-96(1996))描述了由昆虫真菌获得的CETP抑制剂。Busch等(Lipids 25，216-220，(1990))描述了胆固醇乙酰溴作为CETP抑制剂。Morton和Zilversmit(J.Lipid Res.35，836-47(1982))公开了对-氯汞苯基磺酸盐、对羟基汞苯甲酸盐和汞硫代水杨酸乙酯抑制CETP。Connolly等(Biochem.Biophys.Res.Comm.223，42-47(1996))描述了其他半胱氨酸改性试剂作为CETP抑制剂。Xia等描述了1，3，5-三嗪类化合物作为CETP抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.6，919-22(1996))。Bisgaier等(Lipids，29，811-8(1994))描述了4-苯基-5-十三烷基-4H-1，2，4-三唑-硫醇作为CETP抑制剂。其他三唑CETP抑制剂公开在U.S.专利申请序列号09/153,360(在此引入作为参考)中。Sikorski等进一步在PCT专利申请号WO 9914204中公开了新的CETP抑制剂。取代2-巯基苯胺酰胺化合物可以作为CETP抑制剂使用，并且此类治疗化合物由H.Shinkai等人公开在PCT专利申请号WO 98/35937中。一些取代杂烷基胺类化合物已知为CETP抑制剂。在欧洲专利申请号796846中，Schmidt等人描述了2-芳基取代吡啶类化合物可以用作心血管药物的胆固醇酯转移蛋白抑制剂。吡啶环的C3上的一个取代基可以是羟烷基。在欧洲专利申请号801060中，Dow和Wright描述了杂环类衍生物，其被烷基胺的醛加成产物取代得到1-羟基-1-胺类化合物。这些据称是可有效治疗糖尿病和其他疾病的β3-肾上腺素能受体激动剂。在英国专利申请号2305665中，Fisher等人公开了3-激动剂二级氨基醇取代吡啶类衍生物，其可有效治疗若干种疾病，包括胆甾醇水平和动脉粥样硬化疾病。在欧洲专利申请号818448(在此引入作为参考)中，Schmidt等描述了四氢喹啉类衍生物，作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。在欧洲专利申请号818197中，Schmek等描述了吡啶稠合杂环类化合物作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。Brandes等在德国专利申请号19627430中描述了双环稠合吡啶衍生物，作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。在PCT专利申请号WO9839299中，Muller-Gliemann等描述了喹啉类衍生物作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。A.Oomura等在日本专利号10287662中还公开了作为有效CETP抑制剂的多环类化合物。譬如，具有结构C-1和C-8的治疗化合物是通过培养青霉菌属制成的。Schmidt等在欧洲专利号EP 818448中公开了作为CETP抑制剂的环烷基吡啶类化合物。譬如，公开了作为CETP抑制剂特别有效的、具有结构C-9的治疗化合物。在PCT专利申请号WO 9914174中公开了作为CETP抑制剂的取代四氢萘类化合物。其中特别描述的有效CETP抑制剂是(8S)-3-环戊基-1-(4-氟苯基)-2--8-羟基-6-螺环丁基-5，6，7，8-四氢萘。一些作为CETP抑制剂的4-杂芳基-四氢喹啉类化合物公开在PCT专利申请号WO 9914215中。例如，该公开文献描述了3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮作为CETP抑制剂。苯氧异丁酸类衍生物包括另一种影响脂蛋白水平的药物。其中首先开发出的是氯贝丁酯，公开在U.S.专利号3,262,850，在此引入作为参考。氯贝本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗联合形式，其中含有第一计量的苯氧异丁酸类衍生化合物和第二计量的胆固醇酯转移蛋白抑制化合物，其中所述第一计量和第二计量均含有抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化症有效量或抗高胆固醇血症有效量的所述化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JA斯科尔斯基，KC格伦，
申请(专利权)人：GD瑟尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]